用作MAGL抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新型杂环化合物，其中X、Y、Z、A、L、B和R1至R3如本文所述；包含所述化合物的组合物；制备所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法。及使用所述化合物的方法。及使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作MAGL抑制剂的杂环化合物


[0001]本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。

技术介绍

[0002]内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物作用的脂质信号。它们调控多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性疾病和组织再生(Iannotti,F.A.等人，Prog.in Lipid Res.2016,62,107)。在大脑中，主要的内源性大麻素2
‑
花生四烯酰甘油(2
‑
AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶(MAGL)水解。MAGL可水解85％的2
‑
AG；剩余15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura,D.K.等人，Science 2011,334,809)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞)中表达(Chanda,P.K.等人，Mol.Pharmacol.2010,78,996；Viader,A.等人，Cell.Rep.2015，12，798)。2
‑
AG水解形成花生四烯酸(AA)，即前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。炎症组织中的AA氧化代谢增加。炎症过程涉及花生四烯酸氧化的两个主要酶反应途径，即产生PG的环氧化酶和产生LT的5
‑
脂氧合酶。在炎症过程中形成的各种环氧化酶产物中，PGE2是最重要的产物之一。已在炎症部位(例如在神经退行性疾病患者的脑脊液中)检测到这些产物，并且认为其助长了炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll
‑
/
‑
)的小鼠的神经系统中的2
‑
AG水解酶活性显著降低，而2
‑
AG水平升高，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide,AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，衍生自AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2))的水平则大大降低。磷脂酶A2(PLA2)已被视为AA的主要来源，但cPLA2缺陷型小鼠的大脑中AA水平不变，从而增强了大脑中的MAGL对AA产生和脑炎症过程的调控的关键作用。
[0003]神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫和精神障碍诸如焦虑和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性升高，该现象在Mgll
‑
/
‑
小鼠中明显减弱。LPS治疗还引起促炎性细胞因子(包括白细胞介素
‑1‑
a(IL
‑1‑
a)、IL
‑
1b、IL
‑
6)和肿瘤坏死因子
‑
a(TNF
‑
a)(在Mgll
‑
/
‑
小鼠中被抑制)普遍升高。
[0004]神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药在临床前模型中可抑制神经胶质细胞的活化以及疾病(包括阿尔茨海默病和多发性硬化症)的进展(Lleo,A.,Cell.Mol.Life Sci.2007,64,1403)。重要的
是，MAGL活性的遗传和/或药理破坏也阻断LPS诱导的大脑中的小胶质细胞的活化(Nomura,D.K.等人，Science 2011,334,809)。
[0005]此外，在多种神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症)的动物模型中，证明MAGL活性的遗传和/或药理破坏具有保护作用。例如，不可逆的MAGL抑制剂已广泛用于神经炎症和神经退行性疾病的临床前模型中(Long,J.Z.等人，Nat.Chem.Biol.2009,5,37)。全身注射此类抑制剂可重现大脑中的Mgll
‑
/
‑
小鼠表型，包括2
‑
AG水平增高、AA水平下降和相关的类花生酸生成，并且防止LPS诱导神经炎症后发生细胞因子生成和小胶质细胞活化(Nomura,D.K.等人，Science2011,334,809)，完全确认MAGL是一种药物靶点。
[0006]随着MAGL活性发生遗传和/或药理破坏，大脑中MAGL天然底物2
‑
AG的内源性水平升高。据报道，2
‑
AG对疼痛表现出有益的作用，例如对小鼠具有镇痛作用(Ignatowska
‑
Jankowska,B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015,353,424)，并且对精神障碍(例如慢性应激模型中的抑郁症)也具有有益的作用(Zhong,P.等人，Neuropsychopharmacology 2014,39,1763)。
[0007]此外，少突胶质细胞(OL)、中枢神经系统的髓鞘细胞及其前体(OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2
‑
AG是CB1和CB2受体的内源性配体。据报道，大麻素和MAGL的药理抑制作用均减弱了OL和OPC的兴奋性中毒发作弱点，因此可能具有神经保护作用(Bernal
‑
Chico,A.等人，Glia 2015,63,163)。此外，MAGL的药理抑制增加了小鼠脑部中髓鞘OL的数量，表明MAGL抑制作用可促进体内髓鞘OL中OPC的分化(Alpar,A.等人，Nat.Commun.2014,5,4421)。在进行性多发性硬化症的小鼠模型中，证明MAGL的抑制作用还可促进髓鞘再生和机能恢复(Feliu,A.等人,J.Neurosci.2017,37,8385)。
[0008]此外，近年来，代谢尤其是脂质代谢在癌症研究中受到高度重视。研究人员认为，从头合成脂肪酸在肿瘤发展中具有重要作用。许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、诱导细胞凋亡和抗转移作用。MAGL作为脂质代谢和内源性大麻素系统中重要的分解酶，并且作为基因表达特征的组成部分，影响肿瘤(包括恶性胶质瘤)发生的不同方面(Qin,H.等人，Cell Biochem.Biophys.2014,70,33；Nomura,D.K.等人，Cell 2009,140,49；Nomura,D.K.等人，Chem.Biol.2011,18,846；Jinlong,Y.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，或其药用盐，其中：X为CH或N；Y和Z为CH2或O，其中Y和Z中的至多一者为O；L选自共价键、
–
CHR4–
、
–
O
–
、
–
OCH2–
、
–
CH2O
–
、
–
CH2OCH2–
、
–
CH2CH2–
、
–
CF2CH2–
和
–
CH2CF2–
；A选自C6‑
C
14
‑
芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基；B为包含1至2个氮原子的4元至10元杂环；R1和R2独立地选自氢、卤素、SF5、氰基、C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基、C6‑
C
14
‑
芳基、C3‑
C
10
‑
环烷基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、C6‑
C
14
‑
芳氧基、C3‑
C
10
‑
环烷氧基、3元至14元杂环氧基和5元至14元杂芳氧基，其中所述3元至14元杂环基、C6‑
C
14
‑
芳基、C3‑
C
10
‑
环烷基、5元至14元杂芳基、C6‑
C
14
‑
芳氧基、C3‑
C
10
‑
环烷氧基和5元至14元杂芳氧基中的每一者任选地被1至2个选自卤素、C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基和卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的一个或多个原子一起形成任选地被一个或多个C1‑6‑
烷基取代的3元至14元杂环；R3选自氢和C1‑6‑
烷基；并且R4选自氢、C6‑
C
14
‑
芳基和卤代
‑
C6‑
C
14
‑
芳基。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：X为CH或N；Y为CH2或O；并且Z为CH2。3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：L选自共价键、
–
CHR4–
和
–
CH2O
–
；A为C6‑
C
14
‑
芳基；R1选自卤素、卤代
‑
C1‑6‑
烷基和被卤代
‑
C1‑6‑
烷基取代的C3‑
C
10
‑
环烷基；R2选自氢和卤素；并且R4为氢。4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：L选自共价键和
–
CH2O
–
；A为C6‑
C
14
‑
芳基；R1选自卤代
‑
C1‑6‑
烷基和被卤代
‑
C1‑6‑
烷基取代的C3‑
C
10
‑
环烷基；并且R2选自氢和卤素。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：L选自共价键和
–
CH2O
–
；A为苯基；R1选自CF3和(三氟甲基)环丙基；并且R2选自氢和氟。6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；并且R3为氢。7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：B为氮杂环丁烷基；并且R3为氢。8.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：X为CH或N；Y和Z为CH2或O，其中Y和Z中的至多一者为O；L选自共价键、
–
CHR4–
和
–
CH2O
–
；A为C6‑
C
14
‑
芳基；B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；R1选自卤素、卤代
‑
C1‑6‑
烷基和被卤代
‑
C1‑6‑
烷基取代的C3‑
C
10
‑
环烷基；R2选自氢和卤素；并且R3和R4均为氢。9.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：X为CH或N；Y为CH2或O；Z为CH2；L选自共价键和
–
CH2O
–
；A为C6‑
C
14
‑
芳基；B为包含1个氮原子的4元至7元杂环；R1选自卤代
‑
C1‑6‑
烷基和被卤代
‑
C1‑6‑
烷基取代的C3‑
C
10
‑
环烷基；R2选自氢和卤素；并且R3为氢。10.根据权利要求8所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：X为CH或N；Y为CH2或O；Z为CH2；L选自共价键和
–
CH2O
–
；A为苯基；B为氮杂环丁烷基；R1选自CF3和(三氟甲基)环丙基；R2选自氢和氟；并且
R3为氢。11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：[3
‑
[[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷
‑1‑
基]
‑
[外消旋
‑
(5aR,8aS)
‑
4,5,5a,6,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
g]吲唑
‑7‑
基]甲酮；[3
‑
[[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷
‑1‑
基]
‑
[外消旋
‑
(1S,9R)
‑7‑
氧杂
‑
3,4,11
‑
三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳
‑
2(6),4
‑
二烯
‑
11
‑
基]甲酮；(
‑
)
‑
或(+)
‑
[(1S,9R)
‑7‑
氧杂
‑
3,4,11
‑
三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳
‑
2(6),4
‑
二烯
‑
11
‑
基]
‑
[3
‑
[4
‑
[1
‑
(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷
‑1‑
基]甲酮；(+)
‑
或(
‑
)
‑
[(1R,9S)
‑7‑
氧杂
‑
3,4,11
‑
三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳
‑
2(6),4
‑
二烯
‑
11
‑
基]
‑
[3
‑
[4
‑
[1
‑
(三氟甲基)环丙基]苯基]氮杂环丁烷
‑1‑
基]甲酮；(
...

【专利技术属性】
技术研发人员：约尔格，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：