一种多非利特或其药用盐的新的制备方法技术

一种多非利特或其药用盐的新的制备方法，该方法包括用式（Ｉ）的化合物，通过甲磺酰化反应有效制备高纯度的多非利特或其药用盐。式中，Ｙ代表无机酸或有机酸，ｎ为１～３。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通用名为多非利特(Dofetilide)的式(III)化合物或其药用盐的新的制备方法，多非利特的化学名为N苯氧基]乙基]氨基]苯基]甲烷磺酰胺。 专利技术背景严重的心律失常，如快速型室性心动过速、室颤以及心脏猝死是心血管疾病死亡的重要原因。多非利特为美国Pfizer公司开发的针对心房颤动的口服抗心律失常药，具有较高的逆转为窦性心律的作用，2000年5月在美国首次上市，为第III类抗心律失常药物。用作抗心律失常的多非利特公开于欧洲专利EP-A-0245997，其同族专利有US4959366(分案申请US5079248)、CN1014529等，该公开的专利中描述了多非利特的多种合成方法。EP-A-0245997中所公开的合成多非利特的方法为方法A 式中X为卤素，下同。方法B 方法C 方法D 方法E 方法F 多非利特的结构中含有两个甲磺酰胺基团，在以上公开的合成方法中，方法A-D均为先在某个中间体中引入一个甲磺酰胺基团，然后对接、还原，最后在引入另一个甲磺酰胺基团，因此须分别进行两次本甲磺酰化反应，这无疑增加了合成周期，不利于经济的规模化生产。方法E和F中先合成二硝基物，还原后再经甲磺酰化反应而一次引入两个甲磺酰胺基团，生产效率高，适宜于多非利特的工业化生产，以上两种方法均涉及由重要中间体N--4-氨基苯乙胺经甲磺酰化反应制备多非利特。但在按照专利描述的方法用N--4-氨基苯乙胺制备多非利特的过程中，我们发现很难按照专利描述的方法对N--4-氨基苯乙胺进行重结晶纯化一不析出结晶、结晶收率低或结晶纯度低，因而难以高效地制备高纯度的多非利特，这严重制约了该方法的应用。因此，有必要寻找一条简单有效的合成工艺来大规模生产高纯度多非利特。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种高效制备高纯度多非利特的制备工艺。该工艺包括由式(II)化合物 经成盐反应后，制得式(I)的化合物 式中，Y代表无机酸或有机酸，n为1～3。然后，将式(I)化合物纯化后，通过甲磺酰化反应有效制备高纯度的多非利特或其药用盐。
技术实现思路
如前所述，在多非利特的现有合成方法中，先合成二硝基物，还原后再经甲磺酰化反应而一次引入两个甲磺酰胺基团的制备方法，生产效率高，适宜于多非利特的工业化生产。在该方法中，重要中间体N--4-氨基苯乙胺纯化方法及纯度，是高效、高纯度制备多非利特的关键。N--4-氨基苯乙胺由于熔点较低，不易于用重结晶的方式高收率、高纯度地纯化。在对多非利特的制备工艺的研究过程中，我们惊奇地发现，N--4-氨基苯乙胺在与无机酸或有机酸成盐后，可以达到相当高的纯度，并且可以进一步在多种溶剂中进行重结晶纯化。上述盐可以直接经甲磺酰化反应制备高纯度多非利特。本专利技术按照CN101801B中描述的方法制备N--4-氨基苯乙胺粗品，与酸经公知的方法成盐，然后经纯化或不经纯化直接经甲磺酰化反应制备多非利特。成盐所用的酸，为常用的盐酸、硫酸、硝酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等无机酸或有机酸，成盐反应的溶剂包括水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等，成盐反应的温度为室温至回流。本专利技术的特征是经上述成盐反应后，成盐产物纯度即可达到足够高，并保证经甲磺酰化反应后可以制备高纯度多非利特。也可将成盐后产物进一步纯化以制备更高纯度的多非利特。以下的实施例只是用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。具体实施例方式实施例1 N--4-氨基苯乙胺盐酸盐在250毫升三口瓶中，加入10克按照CN101801B中描述的方法制备的N--4-氨基苯乙胺粗品，150毫升氯仿，搅拌溶解后，通入氯化氢，析出大量沉淀。室温搅拌1小时后，过滤，干燥，得土黄色固体粉末9.2克，80毫升85％乙醇中重结晶，得浅土黄色固体粉末8.0克，熔点201～203℃。元素分析C，57.2；H，6.9；N，11.6；Cl，20.1。(理论值(以C17H23N3O·2HCl计算)C，57.0；H，7.0；N，11.7；Cl，19.8。)实施例2 N--4-氨基苯乙胺马来酸盐250毫升三口瓶中，加入10克按照CN101801B中描述的方法制备的N--4-氨基苯乙胺粗品，80毫升无水乙醇，搅拌升温，保持45～50℃，滴加9.8克马来酸的50毫升无水乙醇溶液。滴毕，升温回流15分钟。降温，析出浅黄色固体。过滤，干燥，得浅黄色固体12克。无水乙醇中重结晶，得浅黄色固体9.9克，熔点185～187℃。元素分析C，79.8；H，8.5；N，11.3。(理论值(以C17H23N3O·2C4H4O4计算)C，80.2；H，8.3；N，11.2。)实施例3多非利特在100毫升三口瓶中，加入依照实施例1方法制备的N--4-氨基苯乙胺盐酸盐3.0克，60毫升干燥吡啶，搅拌溶解，冷却到0～3℃，缓慢滴加1.42毫升甲烷磺酸，室温下搅拌过夜。反应完全后，停止反应，浓缩得浅棕色油状物。向此油状物中加入100毫升2N碳酸氢钠水溶液和100毫升乙酸乙酯搅拌10分钟，分层，水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到橙红色油状物。将此油状物慢慢滴加到100毫升异丙醚中，得到灰白色沉淀，搅拌30分钟后，过滤，得到灰白色固体。甲醇重结晶，得白色固体2.7克，收率69％，熔点130.8-131.9℃，HPLC纯度99.6％。实施例4用依照实施例2方法制备的N--4-氨基苯乙胺马来酸盐5.0克，依照实施例3的方法制备多非利特，得白色固体4.1克，收率66％，熔点130.0-131.5℃，HPLC纯度99.8％。实施例5依照CN101801B中描述的方法，用N--4-氨基苯乙胺粗品10.0克，制备多非利特，经对产物3次重结晶，得白色固体9.2克，收率56％，熔点129.8-131.2℃，HPLC纯度99.4％。权利要求1.，该方法包括用式(I)的化合物，通过甲磺酰化反应有效制备高纯度的多非利特或其药用盐。 式中，Y代表无机酸或有机酸，n为1～3。2.权利要求1所述的方法，其中Y所代表的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等公知的能与碱成盐的无机酸或有机酸，但不仅限于上述酸。3.权利要求1所述的方法，其中甲磺酰化试剂为式CH3SO2X(其中X为卤素原子)的甲基磺酰物或甲磺酸酐。4.权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物由式(II)化合物与权利要求2所述的Y所代表的酸，经成盐反应制备。5.权利要求4所述的方法，其中成盐反应在公知的成盐反应溶液中进行，包括水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等，但不限于上述溶液。6.权利要求1所述的方法，其中对式(I)的化合物进行重结晶精制。全文摘要，该方法包括用式(I)的化合物，通过甲磺酰化反应有效制备高纯度的多非利特或其药用盐。式中，Y代表无机酸或有机酸，n为1～3。文档编号C07C311/00GK1490310SQ02146250公开日2004年4月21日 申请日期2002年10月17日 优先权日2002年10月17日专利技术者高传夫 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多非利特或其药用盐的新的制备方法，该方法包括用式（Ⅰ）的化合物，通过甲磺酰化反应有效制备高纯度的多非利特或其药用盐。＊＊＊－－－（Ⅰ）式中，Ｙ代表无机酸或有机酸，ｎ为１～３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高传夫，
申请(专利权)人：北京万全阳光医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]