一种合成多卡巴胺的方法技术

本发明专利技术提供一条合成多卡巴胺的新方法，采用胡椒乙胺或它的盐为起始原料与Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酸经混合缩合剂法缩合，得关键中间体Ｎ－（Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酰）胡椒乙胺再用三溴化硼等试剂脱亚甲基，最后用乙氧羰基保护两个羟基合成了多卡巴胺。本方法降低了成本，提高收率，纯度高且操作简便，适合于工业生产。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成的方法改进，更具体地说是药物多卡巴胺的全合成工艺改进。在对路线A进行尝试后，我们发现采用路线A中第一条路线的混合酸酐法，消旋始终难以避免，而在第二条路线中由于直接使用多巴胺盐酸盐，产物中杂质较多，给后处理造成不便。本专利技术采用胡椒乙胺或它们的盐为起始原料与N-乙酰基-L-甲硫氨酸通过混合缩合剂法，生成关键中间体，N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺(II)，用三溴化铝、三溴化硼、三氯化硼等试剂脱亚甲基，再用乙氧羰基保护两个羟基。合成了多卡巴胺，整个反应过程中未发生消旋。反应路线如下 本专利技术采用胡椒乙胺和N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合，胡椒乙胺可以是游离碱也可以是盐的形式，其中盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，对甲苯磺酸盐等。缩合方法是采用复合缩合剂法，包括HOBt-DCC，HOObt-DCC，HOSu-DCC。溶剂可以使用二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，DMF，其中以二氯甲烷和1，4-二氧六环最佳。反应温度可控制在-15℃-15℃之间，以5℃效果最佳。使用胡椒乙胺盐作反应物时，应有碱存在，可使用三乙胺或N-甲基吗啉。在脱除亚甲基生成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺的反应中，可使用三溴化铝，三溴化硼，三氯化硼等试剂。溶剂可使用氯仿和二氯甲烷。反应温度可控制在-20℃-25℃之间，其中以0℃效果最佳。在用乙氧羰基保护两个羟基而合成多卡巴胺的反应中，溶剂可使用二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，吡啶。碱可使用三乙胺或N-甲基吗啉。本专利技术与现有技术相比具有如下的有益效果1、本专利技术采用胡椒乙胺为原料，其价格低于多巴胺，从而使成本降低。2、采用胡椒乙胺先与N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合，得关键中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺，它有很好的稳定性，由于羟基已有亚甲基保护，因此缩合反应中的副反应明显减少，整个反应过程中未发生消旋。3、关键中间体很容易结晶纯化，故进入下一步反应的杂质很少，因此在合成最终产物多卡巴胺时纯度较高。4、最终产物可以通过常规方法纯化，避免了用硅胶层析分离，缩短了生产过程，更适合于工业生产。实施例1合成N-乙酰基-L-甲硫氨酸L-甲硫氨酸30.0g(0.20mol)溶于190ml水，用50％NaOH水溶液调至PH10，控制温度在5-10℃滴加醋酸酐，同时用NaOH水溶液维持PH值在9.5-10.5间，约100分钟滴加完。在该温度下继续搅拌2h后逐渐升至室温。终止反应。用6mol/L盐酸中和到PH1。乙酸乙酯萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，固体用乙醚-丙酮重结晶。得白色晶体32.6g。收率90％。mp 103-105℃ TLCRf＝0.63(正丁醇∶丙酮∶冰醋酸＝10∶1∶1)D20＝-22.8；(C1，H2O)实施例2合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol)，加80ml无水1，4-二氧六环溶解，加入3.5gHOBt(0.026mol)，及胡椒乙胺盐酸盐5.275g(0.026mol)，N-甲基吗啉5.0ml。搅拌下冷至5℃以下，加入DCC/THF溶液。在5℃搅拌1小时，室温搅拌3小时，终止反应。过滤除去DCU，浓干滤液，残余物加入300ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水依次洗一遍，分出有机层，干燥，浓缩，得白色固体7.0g。收率79％ mp168-170℃ TLCRf＝5.9(氯仿∶丙酮＝7∶3)D20＝-25.6(C3.2，CH3OH)IRv-maxKBr(cm-1)3278，1633，1250 MS(EI)338(M+)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.98(s 3H)δ 2.10(s 3H)δ1.81-2.10(m 2H)δ2.32-2.56(m 2H)δ2.75(t2H)δ3.38-3.56(m 2H)δ4.52(q 1H)δ5.92(s 2H)δ6.41(m 2H)δ6.60-6.80(m 3H)实施例3合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol)，加80ml无水四氢呋喃溶解，加入3.5gHOBt(0.026mol)，及胡椒乙胺4.29g(0.026mol)，搅拌下冷至5℃以下，加入DCC/THF溶液。在5&ordm；C搅拌1小时，室温搅拌3小时，终止反应。过滤除去DCU，浓干滤液，残余物加入300ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水依次洗一遍，分出有机层，干燥，浓缩，得白色固体6.0g。分析结果证明与实施例2为同一化合物。实施例4合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol)，加80ml无水二氯甲烷溶解，加入3.0gHOSu(0.026mol)，及胡椒乙胺4.29g(0.026mol)，搅拌下冷至5℃以下，加入DCC/CH2Cl2溶液。在5℃搅拌1小时，室温搅拌3小时，终止反应。过滤除去DCU，浓干滤液，残余物加入300ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水依次洗一遍，分出有机层，干燥，浓缩，得白色固体6.8g。分析结果证明与实施例2为同一化合物。实施例5合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺化合物(II)2.0g(5.9mmol)溶于60ml二氯甲烷，冷却到0℃，搅拌下加入BBr3/CH2Cl2溶液。在0℃搅拌5h，升至室温后搅拌约4h。加入40ml甲醇搅拌20分钟后，减压蒸除溶剂，加100ml乙酸乙酯溶解。用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得焦糖样物质直接用于下步反应。实施例6合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺化合物(II)2.0g(5.9mmol)溶于60ml二氯甲烷，冷却到4℃，搅拌下加入BCl3/CH2Cl2溶液含BCl31.40g。在4℃搅拌5h，升至室温后搅拌约4h。加入40ml甲醇搅拌20分钟后，减压蒸除溶剂，加100ml乙酸乙酯溶解。用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得产物与实施例5相同。实施例7合成多卡巴胺实例5中产物加20ml无水1，4-二氧六环溶解，加催化量的DMAP，搅拌下加入3.0ml三乙胺，然后加入1.0ml氯甲酸乙酯，30分钟后终止反应。将反应液倒入冰中，搅拌使冰融化后，用乙酸乙酯萃取。分出有机层，依次用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水洗，最后洗至中性。分出有机层干燥，蒸干溶剂得油状物。异丙醇-正己烷结晶，得白色固体2.0g两步总收率72％ mp103-105℃ TLCRf＝0.57(氯仿∶丙酮＝7∶3)D20＝-15.8(C3.07，CH3OH)IRv-maxKBr(cm-1)3286，3090，1755，1633，779MS(EI)470(M+)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(t 6H)δ1.80-2.15(m 2H)δ1.90(s 3H)δ2.05(s 3H)δ2.37-2.58(m 2H)δ2.81(m 2H)δ3.35-3.68(m 2H)δ4.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由胡椒乙胺或它们的盐为起始原料制备多卡巴胺的方法，由如下反应路线组成：ａ、＊＊＊胡椒乙胺或它们的盐与Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酸经混合缩合剂法缩合，得关键中间体Ｎ－（Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酰）胡椒乙胺；ｂ、＊＊＊Ｎ－ （Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酰）胡椒乙胺在三溴化硼的存在下脱去亚甲基得开环的Ｎ－（Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酰）多巴胺；ｃ、＊＊＊开环的Ｎ－（Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酰）多巴胺用乙氧羰基保护两个羟基，得多卡巴胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李援朝，薛志杰，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]