调节PLP1的化合物和方法技术

提供了用于减少细胞或受试者中的PLP1RNA的量或活性并且在某些情况下减少细胞或受试者中的蛋白脂质蛋白1的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善脑白质营养不良的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括张力减退、眼球震颤、视神经萎缩、呼吸窘迫、运动迟缓、认知功能障碍、言语功能障碍、痉挛、共济失调、癫痫发作、舞蹈病样举动和死亡。此类脑白质营养不良包括佩梅病。病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节PLP1的化合物和方法
[0001]序列表
[0002]本申请与呈电子格式的序列表一起提交。所述序列表以创建于2021年6月22日的标题为BIOL0382WOSEQ_ST25.txt的文件形式提供，其大小为456Kb。所述序列表的电子格式中的信息通过引用整体并入本文。


[0003]提供了用于减少细胞或受试者中的蛋白脂质蛋白1(PLP1)RNA的量或活性并且在某些情况下减少细胞或受试者中的蛋白脂质蛋白1的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善脑白质营养不良的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括张力减退、眼球震颤、视神经萎缩、呼吸窘迫、运动迟缓、认知功能障碍、言语功能障碍、痉挛、共济失调、癫痫发作、舞蹈病样举动和死亡。此类脑白质营养不良包括佩梅病(Pelizaeus
‑
Merzbacher disease)。

技术介绍

[0004]佩梅病(PMD)是一种严重且致命的儿童期X连锁脑白质营养不良，其与中枢神经系统的髓鞘形成广泛丧失或缺乏相关，并且是由编码蛋白脂质蛋白1(PLP1)的基因重复或序列变异引起。已鉴定出数百种PLP1突变，并且所述突变导致因PLP1错误折叠和髓鞘形成障碍所致的毒性功能获得(Hobson,G.,2012,Semin.Neurol.32,62
‑
67；Nevin,Z.S.,2017,American J.Hum.Genetics 100,617
‑
634；Sima,A.A.F.等人,2009,Acta Neuropathologica 118,431
‑
439)。大部分PMD病例是由于因PLP1的重复或三倍重复导致原本正常的PLP1蛋白过表达所致(Inoue,K.,2005,Neurogenetics 6,1
‑
16；Karim,S.A.,2010,Glia 58,1727
‑
1738)。PLP1在中枢神经系统(CNS)中的髓鞘形成性少突神经胶质细胞和少突神经胶质细胞祖细胞(OPC)中表达，在此其占髓鞘质的总蛋白质含量的约50％，并且在周围神经系统(PNS)中的施旺细胞(Schwann cell)中表达(Klugman,W.等人,1997,Neuron 18,59
‑
70；Harlow,D.E.等人,2014,J.Neurosci.34,1333
‑
1343；Baumann,N.等人,2001,Physiol.Rev.81,871
‑
927)。
[0005]由于与PMD相关的遗传异质性，症状和标志有所不同，并且已将其分成两种主要类别：先天型和经典型。PMD的先天型形式(严重/早发)是由PLP1中导致髓鞘形成障碍的突变引起。这种最严重的PMD形式导致在儿童早期、通常在生命的最初几年内死亡，并呈现出例如眼球震颤和呼吸窘迫、锥体外系体征、喉喘鸣、喂养困难、视神经萎缩、癫痫发作和极端新生儿张力减退的症状。经典形式与由于PLP1重复或三倍重复所致的PLP1过表达相关，在一岁前呈现出一系列运动迟缓、张力减退、眼球震颤和/或儿童早期运动迟缓，至青春期和成年早期发展为进行性痉挛、共济失调和/或舞蹈病样举动。其他PMD表型包括与PLP1过表达或PLP1突变相关的PMD的过渡形式，其组合有经典型和先天型形式二者的临床特征。2型痉挛性截瘫(SPG2)是较不严重的表型，其发作比经典型PMD晚，并且与轻度、晚发性腿部痉挛或各种伴有轻微CNS缺陷的轻度周围神经病变相关。PLP1缺失患者(“空”患者)的症状明显
轻于PLP1突变或重复的患者，并且可存活至40
‑
60岁。尚无针对PMD的批准疗法，当前疗法主要限于姑息性症状管理(Nevin,2017；Inoue,2005；Madry,J.等人,2010,Neurol.Neurochir.Pol.44,511
‑
515；Osorio,M.J.等人,2017,Stem Cells 35,311
‑
315；Wang,P
‑
J等人,2001,J.Clin.Neurophys.18,25
‑
32)。
[0006]当前缺少可接受的用于治疗例如PMD的脑白质营养不良的选择。因此，本文的目标是提供用于治疗此类疾病的化合物、方法和药物组合物。

技术实现思路

[0007]本文提供了用于减少细胞或动物中的PLP1 RNA的量或活性并且在某些实施方案中降低蛋白脂质蛋白1的表达的化合物、方法和药物组合物。在某些实施方案中，受试者患有与PLP1的过表达或PLP1中的突变相关的疾病或病症。在某些实施方案中，受试者患有脑白质营养不良。在某些实施方案中，受试者患有佩梅病。在某些实施方案中，可用于减少PLP1 RNA的量或活性的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于减少PLP1 RNA的量或活性的化合物是经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，可用于降低蛋白脂质蛋白1的表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于降低蛋白脂质蛋白1的表达的化合物是经修饰的寡核苷酸。
[0008]还提供了可用于改善脑白质营养不良的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，脑白质营养不良是佩梅病。在某些实施方案中，症状或标志包括张力减退、眼球震颤、视神经萎缩、呼吸窘迫、运动迟缓、认知功能障碍、言语功能障碍、痉挛、共济失调、癫痫发作或舞蹈病样举动。
具体实施方式
[0009]应理解，前述一般说明和以下详细说明都仅是示例性和解释性的，而不具有限制性。在本文中，除非另有明确说明，否则单数的使用包括复数。除非另有说明，否则如本文所用，“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及例如“包括(includes和included)”的其他形式的使用不是限制性的。同样，除非另有明确说明，否则例如“要素”或“组分”的术语涵盖构成一个单元的要素和组分以及构成一个以上亚单元的要素和组分。
[0010]本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件部分，包括(但不限于)专利、专利申请、文章、书籍、专著和GenBank、ENSEMBL和NCBI参考序列记录在此关于本文所论述的文件部分以及全文通过引用明确地并入。
[0011]定义
[0012]除非提供具体定义，否则与本文所阐述的分析化学、合成有机化学以及医学和制药化学结合使用的命名法以及其中的程序和技术是本领域中熟知且常用的那些命名法以及程序和技术。在允许的情形下，本公开中通篇所提及的所有专利、申请、公开申请和其他出版物以及其他数据均通过引用整体并入本文。
[0013]除非另有指示，否则以下术语具有以下含义：
[0014]定义
[0015]如本文所用，“2'
‑
脱氧核苷”意指包含2'
‑
H(H)脱氧呋喃糖基糖部分的核苷。在某本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含由12至30个连接的核苷组成的经修饰的寡核苷酸，其中所述经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与PLP1核酸的等长部分至少85％互补，并且其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。2.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成并具有包含SEQ ID NO:20
‑
2155的核碱基序列中的任一者的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个邻接核碱基的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。3.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成并具有包含至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个邻接核碱基的核碱基序列，所述邻接核碱基与以下各项互补：SEQ ID NO:2的核碱基9198
‑
9222的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基13702
‑
13766的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基14037
‑
14062的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基16761
‑
16800的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基17558
‑
17602的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基17615
‑
17667的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基17853
‑
17883的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18097
‑
18160的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18206
‑
18237的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18237
‑
18340的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18350
‑
18387的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18412
‑
18469的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18461
‑
18506的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18539
‑
18579的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18697
‑
18727的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18755
‑
18793的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18797
‑
18819的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18839
‑
18862的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基18974
‑
19021的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基19028
‑
19080的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基19146
‑
19173的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基19228
‑
19253的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基19347
‑
19393的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基19500
‑
19523的等长部分；或SEQ ID NO:2的核碱基19512
‑
19534的等长部分，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键
联的修饰。4.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成并具有包含选自以下的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或至少18个邻接核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:1050、1124、2145、2151、2152、2153；SEQ ID NO:36、86、114、164、191、242、269、426、523、602、691、780；SEQ ID NO:89、167、245、322、323；SEQ ID NO:720、808、904、937、1058、1097、1184、1278、1340；SEQ ID NO:40、41、117、118、195、196、273、274、588、690；SEQ ID NO:42、43、119、120、197、198、275、276、373、460、1431、1542、1645、1850、1965、2109；SEQ ID NO:1451、1499、1543、1654、1733、2154、2155；SEQ ID NO:200、420、504、620、646、709、823、980、1029、1149、1196、1253、1323、1423、1476、1605、1613、1728、1832；SEQ ID NO:45、46、123、124、201、202、279、280、538、562、2091；SEQ ID NO:48、49、50、51、52、53、125、126、127、128、129、130、131、203、204、205、206、207、208、281、282、283、284、285、286、414、459、485、503、579、580、693、724、840、873、911、1034、1081、1125、1159、1318、1413、1513、1548、1672、1701、1794、1868、1958、2002；SEQ ID NO:209、287、335、439、506、606、659、1922、2033、2104；SEQ ID NO:784、842、869、978、1082、1131、1218、1250、1320、1453、1529、1538、1616、1712、1821；SEQ ID NO:54、55、132、133、210、288、419、499、564、665、764、800、881、993、1059、1200、1295、1354、1422、1465、1544、1705、1802、2149；SEQ ID NO:338、438、525、604、658、758、813、887、977、1043、1108、1199、1258、1336、1395、1514、1557、1668、1697、2089；SEQ ID NO:875、934、1047、1110、1229、1243、1373、1438、2146、2147；SEQ ID NO:761、798、890、946、1022、1120、1198、1293、1358、1398、1463；SEQ ID NO:56、134、683、718；SEQ ID NO:1610、1663、1702、1786；SEQ ID NO:212、1060、1090、1181、1277、1446、1510、1589、1646、1693、1772、2148；SEQ ID NO:57、586、666、714、812、914、951、1052、1138、1162、1248、1363、1455；SEQ ID NO:385、416、545、621、682、1968、2055、2101、2150；SEQ ID NO:363、467、541、2008、2111；SEQ ID NO:58、59、136、213、214、291、292、383、417、519、612、671、730、900、986、1019、1136、1353、1457、1504、1546、2093；SEQ ID NO:398、435、2095、2010、2144；或SEQ ID NO:1201、1238、1341、1435，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键
联的修饰。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的寡聚化合物，其中当在所述经修饰的寡核苷酸的整个核碱基序列上测量时，所述经修饰的寡核苷酸具有与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的核碱基序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补的核碱基序列。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种包含经修饰的糖部分的经修饰的核苷。7.如权利要求6所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种包含双环糖部分的经修饰的核苷。8.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中所述双环糖部分包含4'
‑
2'桥，其中所述4'
‑
2'桥选自
‑
CH2‑
O
‑
；和
‑
CH(CH3)
‑
O
‑
。9.如权利要求6
‑
8中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种包含经修饰的非双环糖部分的经修饰的核苷。10.如权利要求9所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的非双环糖部分是2'
‑
MOE糖部分或2'
‑
OMe糖部分。11.如权利要求6
‑
10中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种包含糖替代物的经修饰的核苷。12.如权利要求11所述的寡聚化合物，其中所述糖替代物是吗啉基、经修饰的吗啉基、PNA、THP和F
‑
HNA中的任一者。13.如权利要求1
‑
6或9
‑
12中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸不包含双环糖部分。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸是间隙聚体。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：5'区，其由1
‑
7个连接的5'区核苷组成；中央区，其由6
‑
10个连接的中央区核苷组成；和3'区，其由1
‑
7个连接的3'区核苷组成；其中所述5'区核苷中的每一者和所述3'区核苷中的每一者包含经修饰的糖部分，并且所述中央区核苷中的每一者包含2'
‑
脱氧呋喃糖基糖部分。16.如权利要求15所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：5'区，其由5个连接的5'区核苷组成；中央区，其由10个连接的中央区核苷组成；和3'区，其由5个连接的3'区核苷组成；其中所述5'区核苷中的每一者和所述3'区核苷中的每一者是2'
‑
MOE核苷，并且所述中央区核苷中的每一者是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷。17.如权利要求15所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：5'区，其由6个连接的5'区核苷组成；中央区，其由10个连接的中央区核苷组成；和3'区，其由4个连接的3'区核苷组成；其中所述5'区核苷中的每一者和所述3'区核苷中的每一者是2'
‑
MOE核苷，并且所述中央区
核苷中的每一者是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷间键联。19.如权利要求18所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的每个核苷间键联是经修饰的核苷间键联。20.如权利要求18或权利要求19所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。21.如权利要求18或权利要求20所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键联。22.如权利要求18、20或21中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联是磷酸二酯核苷间键联或硫代磷酸酯核苷间键联。23.如权利要求19所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。24.如权利要求1
‑
18或20
‑
22中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有soooossssssssssooss或sooooossssssssssoss的核苷间键联基序；其中，s＝硫代磷酸酯核苷间键联并且o＝磷酸二酯核苷间键联。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种经修饰的核碱基。26.如权利要求25所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的核碱基是5
‑
甲基胞嘧啶。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由12
‑
30个、12
‑
22个、12
‑
20个、14
‑
18个、14
‑
20个、15
‑
17个、15
‑
25个、16
‑
18个、16
‑
20个、17
‑
20个、18
‑
20个或18
‑
22个连接的核苷组成。28.如权利要求1
‑
26中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由16个、17个、18个、19个或20个连接的核苷组成。29.如权利要求28所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。30.如权利要求28所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由18个连接的核苷组成。31.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据以下化学符号中的任一者的经修饰的寡核苷酸：
m
C
esm
C
eom
C
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A
eo
A
eo
T
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(SEQ ID NO:134)；A
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(SEQ ID NO:934)；G
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(SEQ ID NO:1772)；或A
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(SEQ ID NO:881)T
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(SEQ ID NO:2101)；G
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T
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(SEQ ID NO:1050)；
m
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【专利技术属性】
技术研发人员：贝瑞特，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：