用于治疗癌症的CCR7抗体药物缀合物制造技术

本申请披露了使用CCR7抗体药物缀合物治疗滤泡性淋巴瘤的组合物和方法。本文还披露了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗体药物缀合物，其中所述癌症表达CCR7，其中所述抗体药物缀合物以约0.1mg/kg至约10mg/kg施用于所述受试者。0.1mg/kg至约10mg/kg施用于所述受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的CCR7抗体药物缀合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月30日提交的美国临时申请号63/018351的权益，将其内容特此通过引用以其全文并入。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且将该序列表通过引用以其整体特此并入。创建于2020年1月31日的所述ASCII副本名为PAT058794
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WO
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PCT_SL.txt且大小为387,054字节。


[0005]本专利技术总体上涉及抗CCR7抗体、抗体片段及其免疫缀合物，以及它们用于治疗或预防癌症的用途。

技术介绍

[0006]CC
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趋化因子受体7(CCR7)最初在1993年鉴定为淋巴细胞特异性受体(参见例如，Birkenbach等人,J Virol.[病毒学杂志]1993年4月；67(4):2209
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20)。其表达局限于免疫细胞的亚群，如初始T细胞、中枢记忆T细胞(Tcm)、调节性T细胞(Treg)、初始B细胞、NK细胞和成熟抗原呈递树突细胞(DC)。CCR7调节免疫细胞向淋巴器官的和在淋巴器官内的归巢，并且因此在平衡免疫和耐受中起关键作用(参见例如等人,Nat Rev Immunol.[天然免疫学评论]2008年5月；8(5):362
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71)。
[0007]CCR7是A类视紫红质样G蛋白偶联受体(GPCR)，具有两个配体CCL21和CCL19。CCR7结构尚未完全解析，然而，已发现某些基序对受体活性至关重要(参见例如，Legler等人,Int J Biochem Cell Biol.[国际生物化学与分子生物学杂志]2014年7月1日)。
[0008]CCR7和癌症
[0009]还已知CCR7(也称为EBI1、BLR2、CC
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CKR
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7、CMKBR7、CD197和CDw197)在许多恶性肿瘤中过表达，这些恶性肿瘤包括B细胞恶性肿瘤(例如，CLL、MCL、伯基特淋巴瘤)、T细胞恶性肿瘤(例如，ATLL)、HNSCC、ESCC、胃癌、NSCLC、结肠直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳腺癌和宫颈癌等。CCR7在例如结肠直肠癌、ESCC、胰腺癌、HNSCC和胃癌中的过表达与晚期肿瘤阶段、淋巴结转移和生存率低相关(参见例如，Malietzis等人,Journal of Surgical Oncology[外科肿瘤学杂志]2015；112:86
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92；Irino等人,BMC Cancer[BMC癌症]2014,14:291；Guo等人,Oncology Letters[肿瘤学快报]5:1572
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1578,2013；Xia等人,Oral Dis.[口腔疾病]2015年1月；21(1):123
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31；Du等人,Gastric Cancer.[胃癌]2016年3月16日)。
[0010]此外，已显示在例如HNSCC中的CCR7表达在对化学疗法的抗性中起作用(参见例如，Wang等人,JNCI J Natl Cancer Inst[美国癌症研究所杂志](2008)100(7):502
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512。)。在某些癌症类型，如胰腺癌和鼻咽癌(NPC)中，已知CCR7促进癌症干细胞样细胞转移和球体形成(参见例如，Zhang等人,PLOS ONE[公共科学图书馆综合]11(8)；Lun等人,PLOS ONE[公共科学图书馆综合]7(12))。CCR7在细胞迁移、侵袭性和EMT(上皮
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间充质转化)中的
作用在体外和体内的各种癌症类型，如乳腺癌和胰腺癌中进行了描述(参见例如，Pang等人,Oncogene[癌基因](2015),1
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13；Sperveslage等人,Int.J.Cancer[国际癌症杂志]:131,E371
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E381(2012))。已被描述为CCR7信号传导必需的关键途径包括b
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抑制蛋白(Arrestin)介导的p38/ERK1/2和Rho信号传导(参见例如，Noor等人,J Neuroinflammation[神经炎症杂志]2012年4月25日；9:77)。
[0011]已知许多癌症相关过程诱导CCR7表达。在HNSCC中，显示CCR7表达由NF
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kB和AP1转录因子经由直接结合CCR7启动子中的位点诱导(Mburu等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]2012,287:3581
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3590)。特别地，CCR7表达受肿瘤微环境中的各种因素调节。在该背景下，已知CCR7表达在HNSCC中经由b
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防御素3/NF
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kB途径诱导(参见例如，Mburu等人,Carcinogenesis[癌变]第32卷第2期第168
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174页,2010)并且在乳腺肿瘤细胞中经由内皮素受体A和缺氧诱导因子
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1诱导(参见例如，Wilson等人,Cancer Res[癌症研究]2006；66:11802
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11807)。
[0012]抗体药物缀合物
[0013]抗体药物缀合物(“ADC”)已用于在癌症治疗中局部递送细胞毒性剂(参见例如，Lambert,Curr.Opinion In Pharmacology[药理学新见]5:543
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549,2005)。ADC允许靶向递送药物部分，其中可以实现具有最小毒性的最大功效。ADC包含针对结合经靶向用于治疗干预的细胞的能力而选择的抗体，所述抗体与针对其细胞抑制或细胞毒活性而选择的药物连接。从而，抗体与靶细胞的结合将药物递送至需要其治疗效果的位点。
[0014]已经披露了许多识别并选择性结合靶细胞(例如，癌细胞)的抗体用于在ADC中使用。尽管对ADC进行了大量工作，但与特定的目的靶标结合的抗体不足以预测ADC应用的成功。可以影响ADC治疗效果的因素(除了靶标内在特征之外)的实例包括需要定制微调的各个方面，如作为靶介导处置(TMDD)与功效驱动暴露之间平衡的最佳抗体亲和力、对Fc介导的功能(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，ADCC)的评价、缀合方法(位点特异性与否)、与每种抗体缀合的药物/有效负载分子的比率(“DAR”或“药物抗体比率”)、接头的可裂解性或稳定性、ADC的稳定性、以及ADC聚集的趋势。
[0015]仍然需要具有改善特性的抗体、附接方法和细胞毒性有效负载，以用作有效的ADC治疗组合物和方法。

技术实现思路

[0016]在一些实施例中，本申请披露了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用抗体药物缀合物，其中所述癌症是表达CCR7的滤泡性淋巴瘤(FL)，其中所述抗体药物缀合物包含式：
[0017]Ab—(L—(D)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用抗体药物缀合物，其中所述癌症是表达CCR7的滤泡性淋巴瘤(FL)，其中所述抗体药物缀合物包含式Ab—(L—(D)
m
)
n
或其药学上可接受的盐；其中Ab是结合人CCR7蛋白的抗体或其抗原结合片段；L是接头；D是药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至12的整数。2.一种包含抗体药物缀合物的组合物，用于在有需要的受试者的癌症的治疗中使用，其中所述癌症是表达CCR7的滤泡性淋巴瘤(FL)，其中所述抗体药物缀合物包含式Ab—(L—(D)
m
)
n
或其药学上可接受的盐；其中Ab是结合人CCR7蛋白的抗体或其抗原结合片段；L是接头；D是药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至12的整数。3.抗体药物缀合物在制造用于治疗有需要的受试者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症是表达CCR7的滤泡性淋巴瘤(FL)，其中所述抗体药物缀合物包含式Ab—(L—(D)
m
)
n
或其药学上可接受的盐；其中Ab是结合人CCR7蛋白的抗体或其抗原结合片段；L是接头；D是药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至12的整数。4.抗体药物缀合物用于治疗有需要的受试者的癌症的用途，其中所述癌症是表达CCR7的滤泡性淋巴瘤(FL)，其中所述抗体药物缀合物包含式Ab—(L—(D)
m
)
n
或其药学上可接受的盐；其中Ab是结合人CCR7蛋白的抗体或其抗原结合片段；L是接头；D是药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至12的整数。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述癌症是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述抗体药物缀合物包含
以下式：其中n是约3至约4，并且Ab是抗体，所述抗体包含含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链；或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述抗体药物缀合物呈非盐形式。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法、组合物或用途，其中将所述抗体药物缀合物或组合物与一种或多种另外的治疗性化合物组合施用于所述患者。9.如权利要求8所述的方法、组合物或用途，其中所述一种或多种另外的治疗性化合物选自标准护理化学治疗剂、共刺激分子或检查点抑制剂。10.如权利要求9所述的方法、组合物或用途，其中所述共刺激分子选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM
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1、LFA
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1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4
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1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7
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H3、STING或CD83配体的激动剂。11.如权利要求9所述的方法、组合物或用途，其中所述检查点抑制剂选自PD
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1、PD
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L1、PD
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L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。12.一种在...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：