用于诊断、治疗和监测嗜酸性粒细胞介导的炎性疾病的高分子量肝素组合物和方法技术

本文公开了包括高分子量肝素的组合物。所述组合物包括有效量的高分子量肝素以及药学上可接受的赋形剂，所述高分子量肝素的平均分子量为约20kDa到约40kDa并且纯度为至少50％。本文还公开了治疗受试者的嗜酸性粒细胞相关炎症的方法。炎症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断、治疗和监测嗜酸性粒细胞介导的炎性疾病的高分子量肝素组合物和方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2020年2月10日提交的美国临时申请62/972,224的提交日期的权益。此较早提交的申请的内容特此通过引用整体并入本文。


[0003]本公开总体上涉及包括高分子量肝素的组合物及其使用方法。所公开的主题可以应用于各种病状的成像、诊断、监测和/或治疗。例如，本文公开的组合物和方法可以用于对嗜酸性粒细胞相关炎症和嗜酸性粒细胞相关病状，如嗜酸性粒细胞性食管炎进行成像、诊断、监测和/或治疗。

技术介绍

[0004]嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)是影响全世界人的食管慢性疾病。症状包含吞咽困难(吞咽液体或固体或两者困难)、食物嵌塞(固体食物粘在食管中)、吞咽痛(吞咽疼痛)、胃灼热、胸痛、哮喘、腹泻和呕吐。虽然这种疾病存在于成人中，但也可能出现在儿童中。EoE的症状类似于食管的特应性变应原性炎性病状，影响高达10％进行上内窥镜检查检查的成年人。
[0005]虽然尚未最终鉴定出这种疾病的一个或多个来源，但研究者已经鉴定若干起作用的因素。遗传易感性可能在这种疾病中起作用，至少部分是由于EoE患者相对于一般群体的一级亲属的发病率增加。环境原因也可能是重要的，然而，EoE并不仅仅是食管的季节性过敏。尽管目前用吞咽的雾化类固醇进行治疗，但应答率仍略高于50％。
[0006]食物超敏性在成人和儿童EoE两者中也发挥着重要作用。然而，关于成人的消除饮食的数据发现比在儿童中观察到的应答更不稳健。在EoE中，炎症发生在食管的各个部分；在群组内受影响的食管的近侧、远侧或两个部分中存在大致相等的发病率，但是这种浸润在每个个体体内有所不同，其中许多个体在近侧表现出的浸润强度较低。EoE还影响食管的管腔结构。炎症区域不均匀分布在整个受影响的食管中，因为疾病通常存在于25
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30cm长的成人食管的补片或精选区段中。明显的环或沟可能发展成封闭食管的狭窄，从而导致吞咽痛、吞咽困难、食物嵌塞和急诊就诊。因此，EoE的迅速治疗对于在症状恶化和限制食管管腔之前缓解症状是重要的。
[0007]虽然EoE可以通过食管胃十二指肠镜检查(EGD)来诊断，但一些病例在EGD期间可能从未表现为“环状食管(ringed
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esophagus)”并且可能难以通过这种方法诊断。目前临床医生可以用于肯定地鉴定EoE的决定性方法是检测活检样本中的嗜酸性粒细胞的存在。可以在EGD期间收集组织样品，并且然后用传统组织学分析检查以确认或拒绝EoE病例。然而，疾病的零散性质使收集用于活检的组织样品变得复杂。当对EoE的临床怀疑很高时，共识实践需要在整个食管的4到5个位点采样，并且如果粘膜嗜酸性粒细胞增多特别地零散，则这仍然可能导致EoE的诊断不足。因此，需要更容易获得的诊断和监测方法。
[0008]尽管EoE的发病率迅速增长，但现有技术的诊断技术仍然不足以完全表征这种疾病。另外，可用的治疗不能充分靶向和定位到嗜酸性粒细胞相关炎症。因此，需要开发一种非侵入性、精确且全面的技术来对嗜酸性粒细胞相关炎症和病状，如EoE进行成像、诊断、监测和治疗。

技术实现思路

[0009]提供本
技术实现思路
是以符合37C.F.R.
§
1.73。提交本
技术实现思路
是基于这样的理解，即其将不用于解释或限制本公开的范围或含义。
[0010]本文公开了包括以下的组合物：有效量的高分子量肝素，所述高分子量肝素的平均分子量为约20kDa到约40kDa，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa；以及药学上可接受的赋形剂。
[0011]本文公开了治疗受试者的表现出嗜酸性粒细胞相关炎症的组织的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效剂量的肝素以及药学上可接受的赋形剂的组合物，所述肝素的平均分子量为约20kDa到约40kDa，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa，其中所述肝素与所述组织中的一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以减轻所述嗜酸性粒细胞相关炎症。
[0012]本文公开了减轻组织中的嗜酸性粒细胞相关炎症的方法，所述方法包括：向受试者施用包括治疗有效剂量的肝素以及药学上可接受的赋形剂的组合物，所述肝素的平均分子量为约20kDa到约40kDa，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa，其中所述肝素与所述组织中的一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以减轻所述嗜酸性粒细胞相关炎症。
[0013]本文公开了产生受试者的器官的医学图像的方法，所述方法包括：检测受试者的所述器官的粘膜组织中的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，所述检测包括在放射性标记的肝素与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以形成放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物的条件下向受试者施用所述放射性标记的肝素；以及检测所述器官的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物，由此检测所述器官的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物产生所述受试者的所述器官的医学图像。在一些方面，所述放射性标记的肝素包括平均分子量为约20kDa到约40kDa的肝素，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa。
[0014]本文公开了诊断受试者的嗜酸性粒细胞性食管炎的方法，所述方法包括：检测受试者的食管的粘膜组织中的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，所述检测包括在放射性标记的肝素与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以形成放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物的条件下向受试者施用所述放射性标记的肝素；以及检测所述食管的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物，由此检测所述食管的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物诊断所述受试者的嗜酸性粒细胞性食管炎。在一些方面，所述放射性标记的肝素包括平均分子量为约20kDa到约40kDa的肝素，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa。
[0015]本文公开了检测受试者的嗜酸性粒细胞脱粒的方法，所述方法包括：检测受试者的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，所述检测包括在放射性标记的肝素与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结
合以形成放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物的条件下向受试者施用所述放射性标记的肝素；以及检测所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物，由此检测所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物检测所述受试者的嗜酸性粒细胞脱粒。在一些方面，所述放射性标记的肝素包括平均分子量为约20kDa到约40kDa的肝素，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa。
[0016]本文公开了向患病器官递送治疗剂的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包括与治疗剂缀合的肝素的组合物。在一些方面，所述肝素的平均分子量为约20kDa到约40kDa，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa。
[0017]本文公开了治疗受试者的嗜酸性粒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包括：有效量的平均分子量为约20kDa到约40kDa的肝素，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa；以及药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肝素的平均分子量为至少20kDa。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述肝素的平均分子量为至少30kDa。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述肝素的平均分子量为至少40kDa。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肝素中的至少60％肝素链的分子量为至少20kDa。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述肝素中的至少70％肝素链的分子量为至少20kDa。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肝素的有效量为约3mg。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述肝素的有效量为约1mg。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述肝素的有效量为约0.5mg。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肝素被配置成与一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述肝素对所述一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的结合亲和力大于低分子量肝素对所述一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的结合亲和力。12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白包括以下中的一种或多种：主要碱性蛋白1(MBP
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1)、主要碱性蛋白2(MBP
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2)、嗜酸性粒细胞源性神经毒素(EDN)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)。13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配置成口服施用。14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物对于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎是治疗有效的。15.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括与所述肝素缀合的治疗剂。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述治疗剂是糖皮质激素。17.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括与所述肝素缀合的放射性标记的造影剂。18.根据权利要求18所述的组合物，其中所述放射性标记的造影剂是99mTc。19.一种治疗受试者的表现出嗜酸性粒细胞相关炎症的组织的方法，所述方法包括：向所述受试者施用包括治疗有效剂量的肝素以及药学上可接受的赋形剂的组合物，所述肝素的平均分子量为约20kDa到约40kDa，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa，其中所述肝素与所述组织中的一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以减轻所述嗜酸性粒细胞相关炎症。20.一种减轻组织中的嗜酸性粒细胞相关炎症的方法，所述方法包括：向受试者施用包括治疗有效剂量的肝素以及药学上可接受的赋形剂的组合物，所述肝素的平均分子量为约20kDa到约40kDa，其中所述肝素中的至少50％肝素链的分子量为至少20kDa，其中所述肝素与所述组织中的一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以减轻所述嗜酸性粒细胞相关炎症。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述肝素的平均分子量为至少20kDa。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述肝素的平均分子量为至少30kDa。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肝素的平均分子量为至少40kDa。24.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述肝素中的至少60％肝素链的分子量为至少20kDa。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述肝素中的至少70％肝素链的分子量为至少20kDa。26.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述肝素的治疗有效剂量为约3mg。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述肝素的治疗有效剂量为约1mg。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述肝素的治疗有效剂量为约0.5mg。29.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述肝素对所述一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的结合亲和力大于低分子量肝素对所述一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的结合亲和力。30.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述一种或多种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白包括以下中的一种或多种：主要碱性蛋白1(MBP
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1)、主要碱性蛋白2(MBP
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2)、嗜酸性粒细胞源性神经毒素(EDN)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)。31.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述组合物被配置成口服施用。32.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述组合物对于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎是治疗有效的。33.根据权利要求19或20所述的方法，其进一步包括与所述肝素缀合的治疗剂。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述治疗剂是糖皮质激素。35.根据权利要求19或20所述的方法，其进一步包括与所述肝素缀合的放射性标记的造影剂。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述放射性标记的造影剂是99mTc。37.一种产生受试者的器官的医学图像的方法，所述方法包括：检测受试者的所述器官的粘膜组织中的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，所述检测包括在放射性标记的肝素与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以形成放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物的条件下向受试者施用所述放射性标记的肝素；以及检测所述器官的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物，由此检测所述器官的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物产生所述受试者的所述器官的医学图像。38.一种诊断受试者的嗜酸性粒细胞性食管炎的方法，所述方法包括：检测受试者的食管的粘膜组织中的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，所述检测包括在放射性标记的肝素与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白结合以形成放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物的条件下向受试者施用所述放射性标记的肝素；以及检测所述食管的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物，由此检测所述食管的所述粘膜组织中的所述放射性标记的肝素/嗜酸性粒细胞颗粒蛋白复合物诊断所述受试者的嗜酸性粒细胞性食管炎。39.一种检测被诊断患有嗜酸性粒细胞性食管炎的受试者的嗜酸性粒细胞性食管炎的变化的方法，所述方法包括：
a)根据权利要求37所述的方法产生被诊断患有嗜酸性粒细胞性食管炎的受试者的食管的第一医学图像；b)根据权利要求37所述的方法产生步骤(a)的所述受试者的所述食管的第二医学图像；以及c)将步骤(b)的所述医学图像与步骤(a)的所述医学图像进行比较，由此检测步骤(b)的所述医学图像相...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：犹他大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：