作为ALK5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制转化生长因子

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ALK5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物
专利

[0001]本专利技术总体上涉及抑制转化生长因子β(TGFβ)I型受体(ALK5)的化合物(在下文中ALK5抑制剂)、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
[0002]本专利技术的化合物可以用于例如治疗与ALK5信号传递途径相关的许多疾病、障碍或病症。
[0003]专利技术背景
[0004]转化生长因子β(TGFβ)是属于TGFβ超家族的一种蛋白。
[0005]它参与多个过程，既有细胞过程，诸如增殖、迁移和分化，也有生物学过程，包括伤口愈合、免疫抑制、癌发生和细胞外基质产生。
[0006]TGFβ超家族尤其还包括称为激活素(Act)的其它成员(参见例如Hinck AP,FEBS Letters 586(2012)；1860
‑
1870)。
[0007]肽的结合通过形成由两种不同的丝氨酸/苏氨酸激酶受体1型(TGFβR1/ALK5)和2型(TGFβR2)组成的异四聚体复合物，启动TGFβ信号传递级联。
[0008]TGFβR1/ALK5通过TGFβR2对其细胞内结构域的磷酸化进行募集和活化，进而导致受体活化的(R)
‑
Smad家族的磷酸化，从而导致靶基因转录的活化(参见例如Sheppard D.,Proc Am Thorac Soc.(2006)；(3):413
‑
417)。
[0009]类似于TGFβ信号传递，激活素的I型受体ALK4导致靶基因转录的活化(参见例如Heldin CH等人,Cold Spring Harb Perspect Biol.(2016)8月1日；8(8))。
[0010]多项研究已经将过度和/或失调的TGFβ活性与包括癌症和纤维化在内的许多疾病联系起来(参见例如Syed V,J Cell Biochem.(2016)6月；117(6):1279
‑
87；Jakowlew SB.Cancer Metastasis Rev.(2006)9月；25(3):435
‑
57)。在纤维化障碍中，已经证实TGFβ在器官诸如肺、心脏、肝和肾中的重要作用(参见例如Alhamad EH,J Thorac Dis.(2015)；7(3):386
‑
93)。具体地，TGFβ表达在纤维化肺病(诸如特发性肺纤维化(IPF))和慢性炎性病症(诸如慢性阻塞性肺疾病和哮喘)中增加(参见例如Thomas BJ等人,Am J Respir Cell Mol Biol.(2016)；(55):759
‑
766)。
[0011]在肺中，TGFβ在几种细胞类型中表达，如上皮细胞、内皮细胞、结缔组织细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。
[0012]这些细胞群体可能在IPF人肺组织中产生过量的TGFβ。此外，已在IPF患者的肺组织和BAL中检测到高水平的TGFβ(参见例如Bergeron A等人,Eur Respir J(2003)；22:69
‑
76)。
[0013]已观察到TGFβ基因表达和TGFβ蛋白产生在多种由博来霉素、二氧化硅、石棉和辐射引起的肺纤维化动物模型中增加(参见例如Wei F等人,Int Immunopharmacol.(2017)7月；48:67
‑
75；Choe JY等人,Inflamm Res.(2010)3月；59(3):177
‑
88；Wang X等人,Respir Res(2009)；10,36)，并且还已经报道TGFβ表达如何足以诱导啮齿类动物中的进行性纤维化(参见例如Sime PJ等人,J Clin Invest(1997)；100:768
‑
776；Kim KK等人.)。
[0014]相反，通过使用敲除(KO)动物获得的TGFβ信号传递抑制可以通过TGFβ相关机制抑
制纤维化发展(参见例如Bonniaud P等人,Am JRespir Crit Care Med(2005)；171:889
‑
898；34)。
[0015]在小鼠博来霉素疾病模型中通过TGFβR1的抑制已经获得了类似的结果(参见例如Wei Y等人,J Clin Invest.(2017)；127(10):3675
‑
3688)。
[0016]与TGFβ类似，激活素信号传递调节异常与成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质(ECM)的积累有关(参见例如Yamashita等人,J.Am.Soc.Nephrol.(2004)15,91
‑
101)。此外，激活素的过表达已经与不同器官诸如肝脏(参见例如Patella等人,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2006)290,G137
‑
G144)、肾脏(参见例如Agapova等人,Kidney Int.(2016)89,1231
‑
1243)、心脏(参见例如Yndestad等人,Circulation(2004)109,1379
‑
1385)和肺(参见例如de Kretser等人,Crit.Care(2013)17:R263)中的病理状况和纤维化发展关联。
[0017]综上所述，这些数据表明靶向ALK5在药理学上治疗与失调的TGF信号传递途径相关的上述疾病的重要性。
[0018]TGFβ信号传递强烈参与心血管稳态(参见例如van Meeteren LA等人,Springer(2013))。在人类和小鼠中的几项研究已经表明TGFβ在血管生成和血管形态发生中的主要作用。此外，TGFβ在心脏瓣膜的发育和功能中起关键作用。因此，选择性地调节TGFβ途径以靶向病理效应避免正确稳态所需的信号传递的抑制的重要性是显然的。
[0019]这个关键点的答案可以通过使用吸入途径来递送抗TGFβ药物来解决。
[0020]吸入途径将允许绕过心脏暴露问题对受影响的肺隔室进行治疗。
[0021]在文献中已将多种化合物描述为ALK5和/或ALK4受体抑制剂。
[0022]WO2008/006583、WO2009/087212、WO2009/087224、WO2009/087225、WO2009/133070、WO2009/013335和WO2009/050183(Novartis)分别公开了可用于治疗ALK4或ALK5介导的疾病(诸如炎性或阻塞性气道疾病、肺性高血压和肺纤维化)的嘧啶、吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶衍生物。
[0023]WO00/61576和US2003/0149277(Smithkline Beecham Corp)公开了作为ALK5抑制剂的三芳基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和其中纤维化是一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)卤代烷基；A选自由以下成员组成的集合：A1、A2和A3R2选自由以下成员组成的集合：
‑
NR5C(O)R6和
‑
NR5R6；X1是C、CH或N；R3选自由以下成员组成的集合：
‑
C(O)NR5R7、
‑
C(O)OR7、
‑
OC(O)R7、
‑
OR7、
‑
NR5C(O)R7和
‑
OC(O)NR5R7；R3’
是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
OH、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
C(O)NH
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；R4选自由以下成员组成的集合：
‑
C(O)NR5R7和
‑
C(O)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；R5是H或
‑
(C1‑
C6)烷基；R6选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
B
；
‑
NH
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
C
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
；
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代的杂环烷基；
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
N
‑
氧化物
‑
杂环烷基；和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自
‑
OH、卤素、
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
CN、
‑
(C1‑
C6)卤代烷基、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)O
‑
环烷基、
‑
C(O)O
‑
杂环烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)O
‑
R
C
、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
C
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NH2、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NHSO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基和氧代；R7选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
B
；
‑
任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
、杂环烷基、
‑
C(O)O
‑
杂环烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；
‑‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；和
‑‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
CN、
‑
(C1‑
C6)卤代烷基、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NH2、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
CONR
A
R
C
、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
C
‑
CO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
C
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NHSO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基；R
A
选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH；R
B
是杂环烷基；R
c
是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH；R8是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、环烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
环烷基
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)卤代烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是基团A1其由式(Ia)代表
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)卤代烷基；R2选自由以下成员组成的集合：
‑
NR5C(O)R6和
‑
NR5R6；R5是H或
‑
(C1‑
C6)烷基；R6选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
B
；
‑
NH
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
C
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
；
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代；任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C6)烷基取代的杂环烷基；
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
N
‑
氧化物
‑
杂环烷基；和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自
‑
OH、卤素、
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
CN、
‑
(C1‑
C6)卤代烷基、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)O
‑
环烷基、
‑
C(O)O
‑
杂环烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)O
‑
R
C
、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
C
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NH2、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NR
A
R
C
、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
NHSO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基和氧代；R
A
是
‑
(C1‑
C6)烷基；R
B
是杂环烷基；R
c
是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH；R8是H或选自由以下成员组成的集合：
‑
(C1‑
C6)烷基、环烷基、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
OH、
‑
(C1‑
C6)亚烷基
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
环烷基
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
(C1‑
C6)卤代烷基。3.根据权利要求2所述的式(Ia)的化合物，所述化合物选自以下至少一种：N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)环丙烷甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
(吗啉
‑4‑
基)丁酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)环丙烷甲酰胺；
N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[甲基(氧杂环丁烷
‑3‑
基)氨基]丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；3
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(3
‑
甲基
‑
1,3
‑
二嗪烷
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；3
‑
(3
‑
乙酰基
‑
1,3
‑
二嗪烷
‑1‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(3
‑
甲磺酰基
‑
1,3
‑
二嗪烷
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑4‑
[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]
‑
N2
‑
[3
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙基]吡啶
‑
2,4
‑
二胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[4
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)哌嗪
‑1‑
基]丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[3
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,3
‑
二嗪烷
‑1‑
基]丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；3
‑
[4
‑
(2
‑
氨基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑
N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[3
‑
乙氧基
‑3‑
(羟基甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
基]丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
基]丙酰胺；N
‑
[2
‑
(4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}哌嗪
‑1‑
基)乙基]氨基甲酸甲酯；
N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[4
‑
(2
‑
甲磺酰基乙基)哌嗪
‑1‑
基]丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[4
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪
‑1‑
基]丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰胺；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯；4
‑
(3
‑
((4
‑
((6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基)氨基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
氧代丙基)哌嗪
‑2‑
甲酸；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
{[2
‑
(甲基氨基)乙基]氨基}丙酰胺；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸；2
‑
(4
‑
{[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]甲基}哌嗪
‑1‑
基)乙酸甲酯；2
‑
(4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}哌嗪
‑2‑
基)乙酸甲酯；2
‑
(4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
基)乙酸甲酯；1
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑4‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯；2
‑
(1
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑4‑
甲基哌嗪
‑2‑
基)乙酸甲酯；2
‑
(1
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}哌嗪
‑2‑
基)乙酸甲酯；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
{4
‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}丙酰胺；N
‑
[2
‑
(4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
N
‑
甲基氨基甲酸甲酯；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
{4
‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}乙酰胺；N
‑
[2
‑
(4
‑
{[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]甲基}哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
N
‑
甲基氨基甲酸甲酯；2
‑
[4
‑
(2
‑
氨基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑
N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨
基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺；N
‑
[2
‑
(4
‑
{[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]甲基}哌嗪
‑1‑
基)乙基]氨基甲酸甲酯；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑
1,1
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
鎓氯化物盐酸盐；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[(1S,4S)
‑5‑
甲基
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]丙酰胺；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
(丙烷
‑2‑
基)哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯；2
‑
(4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}哌嗪
‑2‑
基)乙酸；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(吗啉
‑4‑
基)乙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(硫代吗啉
‑4‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
{5
‑
甲基
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基}丙酰胺盐酸盐；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸乙酯；4
‑
{[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]甲基}吗啉
‑4‑
鎓
‑4‑
醇化物；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[4
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)哌嗪
‑1‑
基]丙酰胺；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸丙烷
‑2‑
基酯；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸环丙酯；4
‑
{2
‑
[(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基]乙基}
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸氧杂环丁烷
‑3‑
基酯；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(1
‑
氧代
‑
1λ4
‑
硫代吗啉
‑4‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
[4
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)哌嗪
‑1‑
基]乙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(1,1
‑
二氧代
‑
1λ6
‑
硫代吗啉
‑4‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
{4
‑
甲基
‑
4,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基}丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[4
‑
(2
‑
甲磺酰氨基乙基)哌嗪
‑1‑
基]丙酰胺；
N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
{6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基}丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4,4
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基)丙酰胺；1
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基]脲；1
‑
(4
‑
((6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基)氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)脲；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
{6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基}乙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
{4
‑
甲基
‑
4,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基}乙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)丙烯酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
{6
‑
甲基
‑
3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基}丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
{2
‑
甲基
‑5‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑8‑
基}丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑7‑
甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基
‑
2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑
2,4
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)乙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基]
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)乙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
(1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)丁酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)丁酰胺；顺式N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基哌
嗪
‑1‑
基)环丁烷
‑1‑
甲酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
[2
‑
(羟基甲基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]丙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；N
‑
(4
‑
{[6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
甲基哒嗪
‑4‑
基]氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)乙酰胺；N
‑4‑
[6
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：