微量元素组合物、制备方法及应用技术

提供了可添加到胃肠外营养的可注射组合物。特别地，提供了稳定的可注射组合物，其包含水，和每1mL可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。还提供了制备和使用所述稳定的可注射组合物的方法。物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微量元素组合物、制备方法及应用
[0001]本申请要求2020年7月2日提交的美国临时申请流水号63/047,708的优先权，其全部公开内容在此通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]胃肠外营养(Parenteral nutrition，PN)向患者提供营养物和流体并且其通常通过静脉内施用。其不同于正常的口服食物摄入之处在于营养物和流体是通过静脉内输注的方式施用。通过这种方式，绕过了整个消化道。当经消化道口服摄入营养不可能、不需要或太危险时，指示胃肠外营养。因此，胃肠外营养应用于当消化和吸收有相当大的障碍时，以及在重症监护医学的框架下。完整的胃肠外营养可以提供与正常肠道营养相同的营养物，其包含碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、电解质、水和还有微量元素(如微量金属)。
[0003]微量元素和维生素是特定代谢功能所需的。微量元素在人体内以很低的浓度存在，并且有助于维持身体和心理健康。作为众多金属蛋白酶(如铜、锌)、酶(如硒)、激素(如碘)或维生素(如钴)的结构和/或功能成分，微量元素参与了许多代谢过程。微量元素的缺乏损害体内重要生理过程的最佳发展。
[0004]通常，在严格的无菌条件下，利用特定药品生产规定将一种或多种微量元素添加到胃肠外营养中。在胃肠外营养中添加微量元素是胃肠外营养治疗框架中的一个重要组成部分。微量元素的添加还可以弥补已经存在的微量元素的不足，帮助患者获得提高的生活质量。虽然微量元素的添加促进了许多酶促过程，但长期使用可能会导致大量的积累而产生毒性。
[0005]近年来，微量元素(如铜、锰和铬)的推荐日剂量已经减少，并且有些情况下一般不需要铬的日剂量。有时，微量元素的日剂量需要根据胃肠外营养中可能已经存在的污染物进行调整。
[0006]由于多种微量元素(例如，锌、铜、硒、锰和铬)目前可在全合一制剂中以较高的日剂量获得，一种或多种微量元素当被添加到胃肠外营养中时，不容易根据患者的具体微量元素需求进行定制。
[0007]通常，胃肠外营养一旦混合后，在不向该胃肠外营养中添加微量元素的情况下，该胃肠外营养在相对较短的时间内保持稳定。例如，一旦混合，胃肠外营养在室温或25℃下保持稳定48小时。这种稳定性是在不向胃肠外营养添加微量元素时。如果不立即使用，则不在胃肠外营养中添加微量元素的情况下，混合的胃肠外营养在2℃至8℃冷藏下可以储存多达7天。从冷藏取出后，混合的胃肠外营养应在48小时内使用。如果不然，则应丢弃。这种类型的稳定性也用于其他不同品牌的胃肠外营养。
[0008]胃肠外营养是根据患者的具体代谢需要进行混合的。对于在无菌条件下制备，混合胃肠外营养可能是费时、费钱并且复杂的。通常当微量元素被添加到胃肠外营养中并且胃肠外营养在室温下储存超过24至48小时，可能会出现稳定性问题，诸如例如，颗粒的形成和沉淀。这就要求保健提供者(如药剂师、护士、医疗机构、护理人员等)在24至48小时时间段后处理掉任何未使用的胃肠外营养，这增加了患者和保健提供者的成本。
[0009]此外，如果将患者的胃肠外营养搁置了短的时间段(例如48小时)，那么含有添加的微量元素的混合胃肠外营养也需要被丢弃。这可能导致药物供应短缺，因为现在必须丢弃胃肠外营养和微量元素，并且必须重新混合新的含有微量元素的胃肠外营养处方。由于稳定期短，添加了微量元素的胃肠外营养接近于每天将其施用于患者的时间段准备，这可能需要经常前往医疗机构。这也阻止了添加有微量元素的胃肠外营养以每日多剂量或批量的制备。
[0010]因此，需要含有一种或多种微量元素的可注射的胃肠外营养，其在较长的时间内是稳定的，从而减少与频繁混合有关的时间和成本。患者和护理人员的生活质量也通过避免为混合可注射胃肠外营养而频繁前往医疗机构而得到改善。此外，还需要添加一种或多种微量元素的胃肠外营养，由于其在较长时间内是稳定的，其可以每日多剂量或批量的制备。还需要微量元素组合物和方法，与目前可用的微量元素产品中的那些相比，其具有更低的一种或多种微量元素的日剂量。
[0011]专利技术概述
[0012]提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，与现有的其中添加了微量元素的胃肠外营养产品相比，其稳定时间段更长，从而减少了与频繁混合相关的时间和成本。患者和护理人员的生活质量也通过避免为混合可注射胃肠外营养而频繁前往医疗机构而得到改善。还提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，由于其在较长时间段内稳定，可以按日剂量或批量制备。还提供了微量元素组合物和方法，与可以对成人、儿童或新生儿患者给予的目前可用的微量元素产品(如浓缩物、Addamel
TM
)相比，其具有更低的一种或多种微量元素的日剂量。
[0013]在一个实施方案中，存在可注射组合物，包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
[0014]在另一个实施方案中，存在可注射组合物，其包含水，以及至少一种微量元素，其由每1mL可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，或约1μg至约80μg的锰组成。
[0015]在另一个实施方案中，存在制备可注射组合物的方法，所述方法包括将约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种与水混合，以形成1mL的可注射组合物。
[0016]在另一个实施方案中，存在在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者至少施用可注射组合物，所述可注射组合物包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
[0017]在一个示例性实施方案中，存在可注射微量元素组合物，包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
[0018]在各个实施方案中，本申请中描述的可注射组合物包含、组成基本上为(consist essentially of)或组成为(consist of)水，每1mL所述可注射组合物的约600μg、700μg或800μg至约4000μg量的锌、约40μg至约400μg量的铜、约4μg至约90μg量的硒以及约1μg至约
80μg的量的锰中的至少一种。
[0019]提供了稳定的微量元素可注射组合物或可注射组合物，其可以添加到胃肠外营养。在各方面，稳定的可注射组合物包含水，每1mL所述注射剂的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。在某些方面，所述稳定的微量元素可注射组合物基本上由或由水，每1mL的所述注射剂的约900μg至约4,00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.可注射组合物，其包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。2.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物包含每1mL所述可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰。3.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物包含每1mL的可注射组合物的1000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰。4.权利要求1所述的可注射组合物，其还包含(i)约0.0001至约0.2mcg/kg/天的碘、约0.0001至约2.7的氟化物、约0.0001至约0.6mcg/kg/天的铝或其混合物；或(ii)约0至约0.2mcg/kg/天的碘、约0至约2.7的氟化物、约0至约0.6mcg/kg/天的铝或其混合物。5.权利要求1所述的可注射组合物，其还包含(i)约0.0001至约10μg/mL的铁、约0.0001至约100μg/mL的硅、约0.0001至约50μg/mL的镁、约0.0001至约50μg/mL的钙、约0.0001至约50μg/mL的硼或其混合物；(ii)约0至约10μg/mL的铁、约0至约100μg/mL的硅、约0至约50μg/mL的镁、约0至约50μg/mL的钙、约0至约50μg/mL的硼或其混合物；或(iii)其中所述锌是元素锌，所述铜是元素铜，所述硒是元素硒，所述锰是元素锰并且所述水是无菌注射用水。6.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述组合物具有约1.0至约5的pH。7.权利要求6所述的可注射组合物，其中所述组合物还包含pH调节剂以调节所述pH。8.权利要求1所述的可注射组合物，其中以下至少一项：所述锌包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.23wt.％至约1.33wt.％，所述铜包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.03wt.％至约0.13wt.％，所述锰包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.0055wt.％至约0.013wt.％，所述硒包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.002wt.％至约0.02wt.％或所述水包含基于所述可注射组合物的总重量的约96wt.％至约99.66wt.％。9.权利要求8所述的可注射组合物，其中以下至少一项：所述锌包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.3wt.％，所述铜包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.03wt.％，所述锰包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.0055wt.％，所述硒包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.006wt.％或所述水包含基于所述可注射组合物的总重量的约99.66wt.％。10.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物是无防腐剂的组合物、无菌组合物或即用型可注射水性组合物中的至少一种。11.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物包含防腐剂。12.权利要求11所述的可注射组合物，其中所述防腐剂包含按重量计基于所述可注射组合物的总重量的0.9％量的苯甲醇。13.权利要求5所述的可注射组合物，其中所述元素锌来自硫酸锌或七水合硫酸锌，所述元素铜来自硫酸铜或五水合硫酸铜，所述元素锰来自硫酸锰或一水合硫酸锰并且所述元素硒来自亚硒酸。14.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物在多剂量小瓶中。15.权利要求14所述的可注射组合物，其中所述多剂量小瓶含有10mL的所述可注射组合物。16.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物还包含约0.0001μg/mL至
约0.25μg/mL的铬。17.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物含有约1ppm至约6μg/mL的铝。18.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述锌是约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，所述铜是约0.3至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，所述锰是约0.015至约0.08mg/天剂量的一水合硫酸锰，并且所述硒是约20至约60μg/天剂量的亚硒酸。19.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述锌是约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，所述铜是约0.5至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，所述锰是约0.15至约0.8mg/天剂量的一水合硫酸锰，并且所述硒是约20至约40μg/天剂量的亚硒酸。20.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物是包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中至少一种的胃肠外营养的组分。21.权利要求20所述的可注射组合物，其中以下至少一项：(i)所述氨基酸包含赖氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或其混合物；(ii)所述右旋糖包含一水合右旋糖；(iii)所述脂质包含大豆油、磷脂、甘油或其混合物；或(iv)所述电解质包含三水合醋酸钠、氯化钾、氯化钠、醋酸钾、无水甘油磷酸钠、七水合硫酸镁、二水合氯化钙、葡萄糖酸钙或其混合物。22.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述pH为约3.5至约7.9。23.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述组合物是无热原的。24.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存多达约14天时是稳定的。25.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存约14天时维持约5.50至约5.90的pH。26.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存约14天时包含以下至少一项：(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。27.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养还包含约0.0001至约6μg/mL或不超过6μg/mL的量的铝。28.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存约14天时不表现出微生物生长。29.权利要求27所述的可注射组合物，其中所述微生物包含金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉或其混合物。30.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物配置于容器中。31.权利要求30所述的可注射组合物，其中所述容器包含一次性小瓶或安瓿或所述容器包含具有塞和/或盖的小瓶。32.权利要求31所述的可注射组合物，其中所述小瓶或安瓿包含I型玻璃或塑料。33.可注射组合物，其包含水和微量元素，所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰组成。
34.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰组成。35.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的1,000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰组成。36.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的约13.1mg至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌、约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜、约0.16mg至约0.18mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰和约95μg至约99μg量的亚硒酸组成。37.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的约13.1mg至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌、约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜、约0.016mg至约0.018mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰和约95μg至约99μg量的亚硒酸组成。38.权利要求36所述的可注射组合物，其中每1mL所述可注射组合物的所述硫酸锌或七水合硫酸锌的量为约13.2mg，所述硫酸铜或五水合硫酸铜的量为约1.179mg，所述硫酸锰或一水合硫酸锰的量为约0.169mg以及所述亚硒酸的量为约98μg。39.制备可注射组合物的方法，所述方法包括将约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种与水混合，以形成...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：美国瑞根特有限公司，
类型：发明
国别省市：