具有BTK和/或RET活性的大环化合物及其在医药上的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和其作为RET和/或BTK等激酶抑制剂的用途。其作为RET和/或BTK等激酶抑制剂的用途。其作为RET和/或BTK等激酶抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
具有BTK和/或RET活性的大环化合物及其在医药上的用途


[0001]本专利技术涉及化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和其作为RET和/或BTK等激酶抑制剂的用途。更具体地说，本专利技术提供了新的作为RET和/或BTK抑制剂的化合物和其立体异构体和其治疗RET和/或BTK介导的相关疾病的用途。

技术介绍

[0002]RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK，receptor tyrosine kinase)，属于钙黏蛋白超家族成员。RET基因在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等多种组织内稳态也很关键。RTK的经典激活需要其配体
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受体的相互作用，但RET得激活需要其配体(胶质细胞源性神经营养因子家族配体，GFLS)和辅助受体(GFLS家族受体
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α)之间的相互作用，形成的GFLs
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GFRα复合物与Ret的胞外结构域结合，导致细胞内酪氨酸激酶结构域的磷酸化，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，从而激活几条通路，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK
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STAT、PKA、PKC等等。
[0003]RET的致癌激活机制主要有两个，一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二是RET基因的点突变。突变的的RET基因可能编码出具有异常活动的RET蛋白，可传递异常信号并造成多方面的影响：包括细胞生长、生存、侵袭、转移等。持续的信号传递会造成细胞的过度增殖，诱发多种癌症。
[0004]1％
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2％的NSCLC患者、5％
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10％的乳头状甲状腺癌患者存在RET重排，60％甲状腺髓样癌中存在RET点突变。最常见的RET融合类型是KIF5B
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RET、CCDC6
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RET，其次是NCOA4
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RET，TRIM33
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RET，也有ZNF477P
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RET，ERCC1
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RET，HTR4
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RET，CLIP1
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RET的报道。
[0005]目前已经在不同的癌症和胃肠疾病如肠易激综合征(IBS)中证实了异常的RET表达和/或活性。
[0006]目前大多数抗RET的药物都是多激酶抑制剂，如Vandetanib(主要用于适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌)、Sorafenib(肝癌，肾癌，局部复发或转移、进展、放射性碘难治性的分化类甲状腺癌)。抗癌谱广的同时可能带来毒副作用，如Vandetanib最常见的药物不良反应(>20％)是腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲劳，食欲下降和腹痛(Vandetanib药品说明书，FDA)；Sorafenib最常见的药物相关不良事件是皮疹(38％)，腹泻(37％)，手足皮肤反应(35％)和疲劳(33％)(Sorafenib药品说明书，FDA)。目前已获批上市的RET选择性抑制剂Selpercatinib和Pralsetinib，适应症为甲状腺癌和非小细胞肺(Selpercatinib和Pralsetinib药品说明书，FDA)。且并不是所有的RET重排/突变患者对这些药物都有反应，因此有必要开发活性高、副作用小、特异性强，并且针对RET突变和重排有效的抑制剂。
[0007]目前关于RET抑制剂的文献相继被报道，如WO2019/126121公开作为RET激酶抑制剂的大环化合物，不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。
元不饱和杂环烷基、6
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8元芳基、5
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10元杂芳基，所述3
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6元环烷基、3
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6元杂环烷基、C2‑6烯烃或C2‑6炔烃，3
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6元不饱和环烷基、3
‑
6元不饱和杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
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10元杂芳基可以被卤素、C1‑4烷基、氰基、羟基、硝基、
‑
NRcRd、
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NHRc、
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(CH2)nNRcRd、
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NHC(O)ORc、
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NHC(O)NHRc、
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NHC(O)Rc、
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ORc、
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OC(O)ORc、
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OC(O)Rc、
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C(O)Rc、
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C(O)NHRc、
‑
(CH2)nC(O)NHRc、
‑
C(O)NRcRd所取代；
[0018]R1选自氢、氟、氯、溴、C1‑4烷基；
[0019]R2选自氢或C1‑4烷基；
[0020]R3选自氢或C1‑4烷基；
[0021]R4选自C1‑4烷基，所述烷基可以任选的被C1‑4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NRcRd、6
‑
8元芳基、5
‑
10元杂芳基；Rc、Rd各自独立地选自氢、C1‑4烷基、3
‑
6元环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷氧基所取代；所述3
‑
6元环烷基或3
‑
6元杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基所取代；所述6
‑
8元芳基、5
‑
10元杂芳基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷氧基所取代。
[0022]n选自1、2；
[0023]进一步地本专利技术的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自氢、苯环、5
‑
6元杂芳基；所述苯环、5
‑
6元杂芳基可以被卤素、C1‑4烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、
‑
NRaRb、
‑
NHRa、
‑
(CH2)nNRaRb、
‑
NHC(O)ORa、
‑
NHC(O)NHRa、
‑
NHC(O)Ra、
‑
ORa、
‑
OC(O)ORa、
‑
OC(O)Ra、
‑
C(O)Ra、
‑
C(O)NHRa、
‑
(CH2)nC(O)NHRa、
‑
C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1‑4烷基、3
‑
6元环烷基或3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化合物、或互变异构体：M选自N、CH、CR1；D选自(CH2)m、5
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10元桥环；m选自2、3、4；A选自3
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6元环烷基、3
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6元杂环烷基、C2‑6烯烃或C2‑6炔烃、3
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6元不饱和环烷基、3
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6元不饱和杂环烷基、6
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8元芳基、5
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10元杂芳基，所述3
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6元环烷基、3
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6元杂环烷基、C2‑6烯烃或C2‑6炔烃，3
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6元不饱和环烷基、3
‑
6元不饱和杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
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10元杂芳基可以被卤素、C1
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4烷基、氰基、羟基、硝基、
‑
NRcRd、
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NHRc、
‑
(CH2)nNRcRd、
‑
NHC(O)ORc、
‑
NHC(O)NHRc、
‑
NHC(O)Rc、
‑
ORc、
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OC(O)ORc、
‑
OC(O)Rc、
‑
C(O)Rc、
‑
C(O)NHRc、
‑
(CH2)nC(O)NHRc、
‑
C(O)NRcRd所取代；R1选自氢、氟、氯、溴、C1‑4烷基；R2选自氢或C1‑4烷基；R3选自氢或C1‑4烷基；R4选自C1‑4烷基，所述烷基可以任选的被C1‑4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
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NRcRd、6
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8元芳基、5
‑
10元杂芳基；Rc、Rd各自独立地选自氢、C1‑4烷基、3
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6元环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷氧基所取代；所述3
‑
6元环烷基或3
‑
6元杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基所取代；所述6
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8元芳基、5
‑
10元杂芳基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷氧基所取代。n选自1、2。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自氢、苯环、5
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6元杂芳基；所述苯环、5
‑
6元杂芳基可以被卤素、C1‑4烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、
‑
NRaRb、
‑
NHRa、
‑
(CH2)nNRaRb、
‑
NHC(O)ORa、
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NHC(O)NHRa、
‑
NHC(O)Ra、
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ORa、
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OC(O)ORa、
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OC(O)Ra、
‑
C(O)Ra、
‑
C(O)NHRa、
‑
(CH2)nC(O)NHRa、
‑
C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1‑4烷基、3
‑
6元环烷基或3
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6元杂环烷基，所述C1‑4烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷氧基所取代；所述3
‑
6元环烷基或3
‑
6元杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基所取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自氢、苯环、吡啶环、其中A可以被卤素、C1‑4烷基、氰基、羟基、硝基、
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NRaRb、
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NHRa、
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(CH2)nNRaRb、
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NHC(O)ORa、
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NHC(O)
NHRa、
‑
NHC(O)Ra、
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ORa、
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OC(O)ORa、
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OC(O)Ra、
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C(O)Ra、
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C(O)NHRa、
‑
(CH2)nC(O)NHRa、
‑
C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：王静，赵树春，李建宗，韦学振，黄婷婷，邵涛，周瑞捷，陈泠颖，曾绍梅，张晓东，唐军，
申请(专利权)人：赛诺哈勃药业成都有限公司，
类型：发明
国别省市：