SHP2与CDK4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种含SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂合成及其制备方法与应用。含有通式I

【技术实现步骤摘要】
SHP2与CDK4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种含SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂合成及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，具有两个N末端Src同源性2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素
‑
3(IL
‑
3)、白血病抑制因子(LIF)及α
‑
干扰素(INF
‑
α)等生长因子的下游信号分子，SHP2参与RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路等在内的多条信号通路。研究显示，SHP2突变或过度活化将会导致努南综合征、青少年骨髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴细胞白血病及固体瘤(肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肝癌)的发生。
[0003]CDK是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其中CDK4/6是细胞周期的核心调控者，调控着细胞周期各阶段的转变，是抗肿瘤药物的重要作用靶点之一。CDK4/6抑制剂可通过抑制肿瘤细胞周期从G1期向S期转变、激活抗肿瘤免疫应答和影响肿瘤微环境等机制产生抗肿瘤活性，临床上对某些类型的肿瘤有较好的疗效。但长时间的CDK4/6抑制剂治疗，极易出现肿瘤耐药的现象，导致抑制剂失去疗效。
[0004]研究发现，SHP2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合给药具有较强的协同作用。目前该联合给药已进入临床I期，用于治疗头颈癌、非小细胞肺癌、结肠癌等恶性肿瘤。
[0005]本专利技术通过药效团融合和合理药物设计，制备出一类全新SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂，为后期解决激酶和磷酸酶耐药问题提供基础。

技术实现思路

[0006]本专利技术需要解决的技术问题之一是SHP2抑制剂和CDK4/6抑制剂面临的临床疗效差、长期使用易出现耐药问题。因此提供一种新型含SHP2与CDK4/6双靶点抑制化合物，为后续药物开发提供可能。
[0007]解决上述技术问题的方案如下：
[0008]1、—种如通式I所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
[0009][0010]环A选自C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳环、C6‑
C
10
杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；
其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地被一个或多个取代基取代；
[0011]环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；
[0012]L1为化学键、NR
a
、C1‑
C2的碳链、O、S(O)
m
，其中m选自0、1和2；
[0013]L2为化学键、NR
a
、C1‑
C2的碳链、O、S(O)
m
，其中m选自0、1和2；
[0014]Y1为N或CR3，其中R3选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基或C3‑
C6环烷基；
[0015]Y2为N或CR4，其中R4选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基或C3‑
C6环烷基；
[0016]R1、R2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
[0017]或者，R1和R2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；
[0018]或者，R1和R2与它们都相连的碳原子一起形成
[0019][0020]其中，W不存在或者选自CR6R7、O、NR
b
、S(O)
m
；其中m选自0、1和2；
[0021]C环不存在或者选自C3‑
C7元单环或C5‑
C
12
元多环；
[0022]R
a
、R
b
各自独立选自氢、氘原子、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基，C6‑
C
10
杂芳基；
[0023]R4、R5、R6、R7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
[0024]或者R4和R5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C3‑
C
12
元杂环或C3‑
C8环烷基；
[0025]2、—种如通式II所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
[0026][0027]环A选自C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳环、C6‑
C
10
杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选
地被一个或多个取代基取代；
[0028]环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药环A选自C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳环、C6‑
C
10
杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地被一个或多个取代基取代；环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；L1为化学键、NR
a
、C1‑
C2的碳链、O、S(O)
m
，其中m选自0、1和2；L2为化学键、NR
a
、C1‑
C2的碳链、O、S(O)
m
，其中m选自0、1和2；Y1为N或CR3，其中R3选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基或C3‑
C6环烷基；Y2为N或CR4，其中R4选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基或C3‑
C6环烷基；R1、R2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；或者，R1和R2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；或者，R1和R2与它们都相连的碳原子一起形成其中，W不存在或者选自CR6R7、O、NR
b
、S(O)
m
；其中m选自0、1和2；C环不存在或者选自C3‑
C7元单环或C5‑
C
12
元多环；R
a
、R
b
各自独立选自氢、氘原子、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基，C6‑
C
10
杂芳基；R4、R5、R6、R7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、C6‑
C
10
杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；或者R4和R5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C3‑
C
12
元杂环或C3‑
C8环烷基。2.一种如通式II所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、
互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药环A选自C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳环、C6‑
C
10
杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地被一个或多个取代基取代；环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O)
m
的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；L1为化学键、NR
a
、C1‑
C2的碳链、O、S(O)
m
，其中m选自0、1和2；L2为化学键、NR
a
、C1‑
C2的碳链、O、S(O)
m
，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴筱星，陈晓禹，李文强，舒成霞，罗光美，杨可欣，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：