用于对亨廷顿蛋白成像的杂环化合物和显像剂制造技术

本文提供了可用于检测与蛋白质聚集、特别是亨廷顿蛋白聚集相关的疾病或病症的某些化合物和显像剂、其组合物和它们的使用方法。其组合物和它们的使用方法。其组合物和它们的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于对亨廷顿蛋白成像的杂环化合物和显像剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月11日提交的美国临时申请号63/037,751的优先权，将其出于所有目的通过引用并入本文。


[0003]本文提供了可用于检测、治疗或预防与蛋白质聚集相关的疾病或病症的化合物和显像剂、其组合物和它们的使用方法。

技术介绍

[0004]诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的分子成像方法的出现已经使得能够在临床前和临床环境中测量整个身体的分子和细胞机制。此类测量具有广泛的诊断效用，并且它们用于评价治疗反应和协助药物开发的用途正在迅速扩大。高分辨率分子成像技术的引入被许多专家认为是一项重大突破。
[0005]PET涉及向受试者施用发射正电子的放射性核素示踪剂，然后检测体内的正电子发射(湮灭)事件。放射性核素示踪剂通常由在其中掺入了一种或多种类型的发射正电子的放射性核素的靶向分子组成。
[0006]正在开发被发射正电子的放射性核素标记的分子探针和相关的PET成像测定，以靶向、检测、可视化和量化与各种疾病相关的各种细胞外和细胞内分子和过程。
[0007]亨廷顿病(HD)是一种遗传性进行性神经退行性障碍，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及开始于纹状体和皮层并且扩展到其他皮层下脑区的神经退行性变和脑萎缩。HD是由亨廷顿基因(HTT)外显子
‑
1区域中扩增的CAG三核苷酸重复引起的。由此造成的聚谷氨酸结构域扩增可能诱导突变型亨廷顿(mHTT)蛋白的错误折叠和构象变化，导致蛋白质聚集体的形成。HD在全世界的患病率为每10万人5
‑
10例，这使得它成为最常见的遗传性单基因神经退行性障碍。
[0008]与其他医学病症一致，HD的治疗理想地在疾病的早期征兆时或之前开始。因此，疾病发病的早期指标和疾病进展的可靠药效学生物标志物是非常合意的。
[0009]鉴于蛋白质聚集形式的积累在包括HD在内的神经退行性病症的发病机制中的核心作用，需要以高灵敏度和特异性与此类蛋白质结合并且允许分子成像的分子。

技术实现思路

[0010]本公开文本涉及可用于对亨廷顿蛋白成像的化合物。
[0011]一些实施方案提供了一种如本文所述的式I
’
的化合物，其中所述化合物任选地被一种或多种放射性同位素标记。在一些实施方案中，所述式I
’
的化合物含有选自
11
C、
13
N、
15
O和
18
F的一种或多种发射正电子的放射性同位素。在一些实施方案中，提供了一种显像剂，所述显像剂包含所述式I
’
的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
[0012]一些实施方案提供了一种如本文所述的式I的化合物，其中所述化合物任选地被一种或多种放射性同位素标记。在一些实施方案中，所述式I的化合物含有选自
11
C、
13
N、
15
O和
18
F的一种或多种发射正电子的放射性同位素。
[0013]在一些实施方案中，提供了一种显像剂，所述显像剂包含所述式I的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
[0014]还提供了包含本文所述的化合物的显像剂，其中所述化合物被一种或多种发射正电子的放射性核素标记。在一些实施方案中，所述化合物含有选自
11
C、
13
N、
15
O和
18
F的一种或多种发射正电子的放射性核素。
[0015]还提供了一种产生个体的诊断图像(例如正电子发射断层扫描(PET)图像)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的显像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。
[0016]在一些实施方案中，提供了一种用于在产生个体的诊断图像中使用的化合物或显像剂，其中所述用途包括向个体施用有效量的本文所述的化合物或显像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。
[0017]在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中产生所述个体的身体部分或身体区域的图像包括产生图像以检测所述图像中易于聚集的蛋白质的存在或不存在。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述HTT蛋白发现于基底神经节中。
[0018]在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经退行性疾病的存在或不存在。
[0019]在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述神经退行性疾病是亨廷顿病(HD)。
[0020]在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述显像剂的有效量包含从约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述显像剂的有效量包含约10mCi。
[0021]在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中产生图像包括PET成像。
[0022]在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述HTT蛋白作为寡聚体或聚集体或其组合存在。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述HTT蛋白是突变型的。
[0023]在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述身体部分或身体区域是头部、脊髓、肢体、胸部或腹部。在一些实施方案中，提供了如本
文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述身体部分或身体区域是脑。
具体实施方式
[0024]以下描述阐述了本专利技术技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这种描述并不旨在作为对本公开文本的范围的限制，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
[0025]定义
[0026]如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所阐述的含义，但使用它们的上下文另有指示除外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中所述化合物被一种或多种放射性同位素标记；A1是C；A2是C或N；A3是CR
21
、NR3或N；A4是CR
22
、NR3或N；A5是CR
23
、NR3或N；其中由
‑
A1‑
A2‑
A3‑
A4‑
A5‑
形成的环Z是具有多达三个氮原子的5元杂芳基；R
21
、R
22
和R
23
中的每一个独立地是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基或C3‑6环烷基；每个R3独立地是氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C3‑6环烷基；A6是CR
11
或N，A7是CR
12
或N，A8是CR
13
或N，并且A9是CR
14
或N，其中A6、A7、A8和A9中的不超过两个是N；R
11
、R
12
、R
13
和R
14
中的每一个是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；X1是C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、杂芳基或杂环基，其中X1任选地被1至4个R4取代；每个R4独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；X2是O、S或NR5；R5是氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氧基；L是
‑
(C(R6)2)
m
‑
，其中m是1、2、3或4；每个R6独立地是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；或者两个R6与任何居间原子一起连接形成3元至6元环；L1是C(O)、C(O)NR
a
、NR
a
C(O)或O，或者L1不存在；R
a
是氢、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L2是任选地被1至4个R7取代的C1‑2亚烷基，或者L2不存在；每个R7独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基。2.一种式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：A1是C；A2是C或N；A3是CR
21
、NR3或N；A4是CR
22
、NR3或N；A5是CR
23
；其中由
‑
A1‑
A2‑
A3‑
A4‑
A5‑
形成的环Z是具有多达3个氮原子的5元杂芳基；R
21
、R
22
和R
23
中的每一个独立地是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基或C3‑6环烷基；每个R3独立地是氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C3‑6环烷基；A6是CR
11
或N，A7是CR
12
或N，A8是CR
13
或N，并且A9是CR
14
或N，其中A6、A7、A8和A9中的不超过一个是N；R
11
、R
12
、R
13
和R
14
中的每一个是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；X1是C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、杂芳基或杂环基，其中X1任选地被1至4个R4取代；每个R4独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；X2是O、S或NR5；R5是氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氧基；L是
‑
(C(R6)2)
m
‑
，其中m是2、3或4；每个R6独立地是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；L1是C(O)、C(O)NR
a
或NR
a
C(O)；R
a
是氢、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L2是任选地被1至4个R7取代的C1‑2亚烷基，或者L2不存在；每个R7独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；条件是所述化合物不是7
‑
溴
‑5‑
(4
‑
氧代
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丁基)吡咯并[1,2
‑
a]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮或N
‑
(2,4
‑
二甲氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
氧代吡咯并[1,2
‑
a]喹喔啉
‑
5(4H)
‑
基)丙酰胺；并且条件是所述化合物不是7
‑
氟
‑5‑
[4
‑
(吗啉
‑4‑
基)
‑4‑
氧代丁基]
‑
4H,5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]喹喔啉
‑4‑
酮、5
‑
[4
‑
(3,5
‑
二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
氧代丁基]
‑
4H,5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]喹喔啉
‑
4
‑
酮、N
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
{4
‑
氧代
‑
4H,5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]喹喔啉
‑5‑
基}丙酰胺或7
‑
溴
‑5‑
[4
‑
氧代
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)丁基]
‑
4H,5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]喹喔啉
‑4‑
酮。3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式Ia：或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。4.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式IIa：或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，R
b
是
‑
L2‑
X1，并且R
a
是如权利要求1或2中所定义的；或者R
a
和R
b
连同任何居间原子形成任选地被1至4个R4取代的3元至10元杂环基环。5.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式IIb：或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，R
b
是
‑
L2‑
X1，并且R
a
是如权利要求1或2中所定义的；或者R
a
和R
b
连同任何居间原子形成任选地被1至4个R4取代的3元至10元杂环基环。6.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式IIc：
或其同位素富集...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘龙斌，M，
申请(专利权)人：CHDI基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：