【技术实现步骤摘要】
作为异源嵌合蛋白邻接I型和II型胞外结构域的组合物和方法
[0001]本申请为申请号为201680001952.2(PCT/US2016/054598),申请日为2016年9月30日,专利技术名称为“作为异源嵌合蛋白邻接I型和II型胞外结构域的组合物和方法”的中国专利申请的分案申请。
[0002]优先权
[0003]本申请要求2015年10月1日提交的美国临时申请号62/235,727、2015年12月4日提交的美国临时申请号62/263,313、及2016年8月9日提交的美国临时申请号62/372,574的权益和优先权,所有这些申请在此都以引用的方式整体并入。
[0004]本专利技术尤其涉及包括在疾病治疗,如癌症和自身免疫的免疫疗法中获得应用的嵌合蛋白的组合物和方法。
[0005]电子方式提交的文本文件的描述
[0006]随附以电子方式提交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文:序列表的计算机可读格式拷贝(文件名:HTB
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023PC
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SequenceListing.txt;记录日期:2016年9月29日;文件大小:140KB)。
[0007]背景
[0008]癌症与免疫系统之间的相互作用是复杂的和多层面的。参见de Visser等人,Nat.Rev.Cancer(2006)6:24
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37。虽然许多癌症患者似乎出现抗肿瘤免疫应答,但癌症也发展出逃避免疫检测和破坏的对策。最近,开发出治疗和预防癌症及其他病症的免疫疗法。 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种融合蛋白,其包含:(A)(a)人PD
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1的胞外结构域,(b)人OX40配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(B)(a)人SIRPα的胞外结构域,(b)人CD40配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(C)(a)人PD
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1的胞外结构域,(b)人4
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1BB配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(D)(a)人PD
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1的胞外结构域,(b)人GITR配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(E)(a)人PD
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1的胞外结构域,(b)人TL1A的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(F)(a)人TIM3的胞外结构域,(b)人OX40配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(G)(a)人SIRPα的胞外结构域,(b)人OX40配体的胞外结构域,(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(H)(a)人TIGIT的胞外结构域,(b)人OX40配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接的(a)和(b)的接头;或(I)(a)人CD115(CSF1R)的胞外结构域,(b)人CD40配体的胞外结构域,(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(J)(a)人BTLA的胞外结构域,
(b)人OX40配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或(K)(a)人TMIGD2的胞外结构域,(b)人OX40配体的胞外结构域,和(c)位于(a)和(b)之间并邻接(a)和(b)的接头;或其中,接头包含包含柔性氨基酸序列的多肽。2.如权利要求1所述的融合蛋白,其中融合蛋白能够:(a)减少或消除免疫抑制信号,和(b)提高或激活免疫刺激信号。3.如权利要求1或权利要求2所述的融合蛋白,其中融合蛋白能够:抑制巨噬细胞吞噬靶细胞的能力;引起抗原递呈细胞的激活;改变免疫细胞的平衡以有利于肿瘤的免疫攻击;提高效应T细胞与调节性T细胞的比率;引起增加T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞的一种或多种进入肿瘤或肿瘤微环境;和/或增强接受异二聚体蛋白的受试者的血清中的IL
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2、IL
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4、IL
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5、IL
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10、IL
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13、IL
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17A、IL
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22、TNFα或IFNγ的一种或多种。4.如权利要求1所述的融合蛋白,其中:人PD
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1的胞外结构域能够与PD
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1配体结合;人OX40配体的胞外结构域能够与OX40配体的受体结合;人SIRPα的胞外结构域能够与SIRPα配体结合;人CD40配体的胞外结构域能够与CD40配体的受体结合;人4
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1BB配体的胞外结构域能够与4
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1BB配体的受体结合;人GITR配体的胞外结构域能够与GITR配体的受体结合;人TL1A的胞外结构域能够与TL1A配体/受体结合;人TIM3的胞外结构域能够与TIM3配体结合;人TIGIT的胞外结构域能够与TIGIT配体结合;人CD115(CSF1R)的胞外结构域能够与CD115(CSF1R)配体结合;人BTLA胞外结构域能够与BTLA配体结合;和/或人TMIGD2胞外结构域能够与TMIGD2配体结合。5.如权利要求4所述的融合蛋白,其中:PD
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1配体是PD
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L1和/或PD
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L2;OX40配体是OX40L;SIRPα配体是CD47;CD40配体的受体是CD40L;4
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1BB配体的受体是4
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1BBL;GITR配体的受体是GITRL;
TL1A配体/受体是肿瘤坏死因子受体超家族成员25(TNFRSF25)/死亡受体3(DR3);TIM3配体是半乳糖凝集素
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9和/或磷脂酰丝氨酸;TIGIT配体是CD155和/或CD112;CD115(CSF1R)配体是CSF1;BTLA配体是HVEM;和/或TMIGD2配体是HHLA2。6.如权利要求1所述的融合蛋白,其中:人PD
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1的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:32的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人OX40配体的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:56的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人SIRPα的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:33的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人CD40配体的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人4
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1BB配体的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:58的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人GITR配体的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:57的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人TL1A的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人TIM3的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:36的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人TIGIT的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人CD115(CSF1R)的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:46的氨基酸序列相同的氨基酸序列;人BTLA的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:34的氨基酸序列相同的氨基酸序列;和/或人TMIGD2的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相同的氨基酸序列。7.如权利要求1所述的融合蛋白,其中融合蛋白包含人PD
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1胞外结构域和人OX40配体的胞外结构域;所述人PD
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1胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:32相同的氨基酸序列,所述人OX40配体的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:56相同的氨基酸序列。8.如权利要求1所述的融合蛋白,其中融合蛋白包含人SIRPα的胞外结构域和人CD40配体的胞外结构域;所述人SIRPα的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:33相同的氨基酸序列,所述人CD40配体的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:60相同的氨基酸序列。
9.如权利要求1所述的融合蛋白,其中融合蛋白包含人PD
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1的胞外结构域和人4
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1BB配体的胞外结构域;所述人PD
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1的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:32相同的氨基酸序列,所述人4
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1BB配体的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:58相同的氨基酸序列。10.如权利要求1所述的融合蛋白,其中融合蛋白包含人PD
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1的胞外结构域和人GITR配体的胞外结构域;所述人PD
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1的胞外结构域包含至少95%或至少97%或至少98%或至少99%与SEQ ID NO:32相同的氨...
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