DHCR7下调剂在减弱酒精诱导的肝脏肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种DHCR7下调剂在减弱酒精诱导的肝脏肿瘤中的应用。本发明专利技术揭示了DHCR7在调控肝脏肿瘤(酒精诱导的肝脏肿瘤)中发挥作用，解析了DHCR7调控的胆固醇代谢途径在肝脏肿瘤发展中的重要作用机制，为开发新一代抗癌药物提供了药物靶点和理论依据。以DHCR7作为靶标，可开发抑制(包括缓解或治疗)肝脏肿瘤的药物，以及对肝脏肿瘤或症状进行诊断、预后评估。评估。

【技术实现步骤摘要】
DHCR7下调剂在减弱酒精诱导的肝脏肿瘤中的应用


[0001]本专利技术属于生物技术和药物学领域，更具体地，本专利技术涉及DHCR7下调剂在减弱酒精诱导的肝脏肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]肝病是导致死亡的主要原因，全世界每年大量患者因肝病死亡。过度饮酒、肥胖和肝炎(HBV/HCV感染)是肝脏疾病的三个主要原因，可导致酒精相关性肝疾病(alcohol
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associated liver Disease，ALD)，非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，以及病毒肝炎。该三种主要病因导致肝脏肿瘤的诱发机制显著不同。
[0003]HBV/HCV虽可诱发肝脏肿瘤。然而，随着新疗法的引入，HBV/HCV相关肝脏肿瘤的发生率下降了。
[0004]非酒精性脂肪性肝炎(non
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alcoholic steatohepatitis,NASH)和酒精相关性肝病(ALD)引起的肝脏肿瘤正在迅速上升，此类肝脏肿瘤与病毒性肝脏肿瘤具有完全不同的诱发机制。ALD仍然是肝硬化和侵袭性HCC的主要致病原因。一般来说，酒精在肝细胞中代谢，导致产生乙醛和乙酸盐等有毒代谢产物、脂肪酸和胆固醇的合成，以及抑制DNA修复，从而驱动的体细胞突变引发HCC。与NASH的全球流行紧密关联，酒精引起的肝脏肿瘤通常发生在BMI>25的患者中。长期过度饮用酒精会增加NASH患者罹患HCC发展的几率。因此研究酒精相关性肝病引发进展为肝脏肿瘤的发病机制，对肝脏肿瘤的预防和治疗，并针对性开放新型的治疗药物，提高全民的健康水平具有重要的意义。
[0005]肝病进展为肝脏肿瘤的发病机制十分复杂，包括免疫和炎症反应、DNA损伤、氧化应激和自噬等机制。越来越多的证据表明炎症在控制肝病进展为肝脏肿瘤中的起到关键作用。慢性炎症诱发免疫细胞产生细胞因子、转录因子、核因子
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κB(nuclear factor
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κB，NF
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κB)、信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activators of transcription，STAT3)等的活化促进了癌前病变细胞的生存、增殖、生长、血管生成和入侵，并通过诱导产生、吸引新的趋化因子以维持肿瘤相关的炎症状态，最终导致肿瘤的进展和扩散。细胞因子，包括IL
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1，IL
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6和IL
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20家族，可调节肝脏炎症，纤维化，损伤和修复。其中一些细胞因子，在临床实验中被作为治疗不同类型肝脏疾病的靶点。肝细胞不仅能产生80
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90％循环的先天性免疫有关的蛋白质，并且也会产生一些细胞因子(例如IL
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7，IL
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11和IL
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33)。这些细胞因子对肝脏功能具有重要的调控作用。最近的研究表明辅助性T细胞中的Th17细胞在多种慢性肝病如NASH，ALD，胆汁淤积性肝病和肝脏肿瘤的进程中对毒性或代谢性损伤(例如HBV/HCV感染)产生反应。Th17是由TH0细胞在IL6和IL23的刺激下分化而成的辅助性T细胞，主要分泌IL17家族细胞因子(IL
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14、17A，IL
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17F，IL
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17B，IL
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17C和IL
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17E)、IL22等促炎症因子，RORγ是其重要的转录因子。IL
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17A同型二聚体(也称为IL
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17)是Th17细胞中大量产生的细胞因子，具有相对较高生物活性，其受体为IL
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17RA和IL
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17RC。
[0006]IL
‑
17信号通路对NASH或酒精引起肝损伤起到重要的调控作用。损伤发生时，中性粒细胞被迅速募集到肝脏，促进肝细胞损伤和巨噬细胞活化。这一过程中，Th17细胞释放
IL
‑
17A，诱导中性粒细胞募集到受损的肝脏。研究发现了一种ALD和NASH疾病中存在的新型的能够应答IL
‑
17信号通路的，TNF
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TNFRI依赖性caspase
‑2‑
S1P
‑
SREBP
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DHCR7
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介导的胆固醇合成途径。在脂肪变性的肝细胞(而非正常肝细胞)中特异敲除IL17RA会显著降低TNFRI，SREBP1/2和DHCR7蛋白的表达，导致胆固醇/脂肪酸生物合成途径的缺陷，最终使得肝脏细胞特异性敲除IL
‑
17RA的小鼠抵抗肝脏肿瘤的进展。
[0007]肝脏内脂质的合成主要受肝细胞内转录因子SREBP1/2途径调控。SREBP1/2活性可以通过多种途径进行调节，包括INSIG：SREBP裂解激活蛋白(SCAP)途径和非凋亡caspase
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2依赖性途径(介导不依赖SCAP的裂解途径)。一般来说，SREBP1/2转运到细胞核，激活下游靶基因转录。IL
‑
17RA缺陷型肝细胞表现出去胆固醇/胆固醇和胆固醇的合成缺陷。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供DHCR7下调剂在减弱酒精诱导的肝脏肿瘤中的应用。
[0009]在本专利技术的第一方面，提供7
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脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)的应用，用于：作为抑制肝脏肿瘤的靶标，制备抑制肝脏肿瘤的组合物；作为筛选抑制肝脏肿瘤的药物的靶标；或作为对肝脏肿瘤进行诊断或预后的标志物，制备肝脏肿瘤诊断或预后的诊断试剂；较佳地，所述的肝脏肿瘤为酒精诱导的肝脏肿瘤。
[0010]在本专利技术的另一方面，提供7
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脱氢胆固醇还原酶的下调剂的应用，用于制备抑制肝脏肿瘤的组合物；较佳地，所述的肝脏肿瘤为酒精诱导的肝脏肿瘤。
[0011]在一种或多种实施方式中，所述的抑制肝脏肿瘤包括：预防、缓解或治疗肝脏肿瘤。
[0012]在一种或多种实施方式中，所述的肝脏肿瘤为肝癌。
[0013]在一种或多种实施方式中，所述DHCR7通过调控胆固醇代谢途径，进而调控肝脏肿瘤相关的途径。
[0014]在一种或多种实施方式中，所述DHCR7通过调控下游作用分子TNF发挥作用。
[0015]在一种或多种实施方式中，所述7
‑
脱氢胆固醇还原酶的下调剂包括(但不限于)：下调7
‑
脱氢胆固醇还原酶活性的物质或下调7
‑
脱氢胆固醇还原酶的表达、稳定性或减少其有效作用时间的物质。
[0016]在一种或多种实施方式中，所述下调剂包括选自(但不限于)：针对7
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脱氢胆固醇还原酶的化学小分子拮抗剂或抑制剂；敲除或沉默7
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脱氢胆固醇还原酶的试剂；特异性与7
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脱氢胆固醇还原酶结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.7
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脱氢胆固醇还原酶的应用，用于：作为抑制肝脏肿瘤的靶标，制备抑制肝脏肿瘤的组合物；作为筛选抑制肝脏肿瘤的药物的靶标；或作为对肝脏肿瘤进行诊断或预后的标志物，制备肝脏肿瘤诊断或预后的诊断试剂；较佳地，所述的肝脏肿瘤为酒精诱导的肝脏肿瘤。2.7
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脱氢胆固醇还原酶的下调剂的应用，用于制备抑制肝脏肿瘤的组合物；较佳地，所述的肝脏肿瘤为酒精诱导的肝脏肿瘤。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述7
‑
脱氢胆固醇还原酶的下调剂包括：下调7
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脱氢胆固醇还原酶活性的物质或下调7
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脱氢胆固醇还原酶的表达、稳定性或减少其有效作用时间的物质。4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述下调剂包括选自：针对7
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脱氢胆固醇还原酶的化学小分子拮抗剂或抑制剂；敲除或沉默7
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脱氢胆固醇还原酶的试剂；特异性与7
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脱氢胆固醇还原酶结合的结合分子；或干扰7
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脱氢胆固醇还原酶和效应分子相互作用的试剂。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述针对7
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脱氢胆固醇还原酶的化学小分子拮抗剂或抑制剂包括AY9944。6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述敲除或沉默7
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脱氢胆固醇还原酶的试剂包括：针对7
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脱氢胆固醇还原酶的CRISPR基因编辑试剂，特异性干扰7
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【专利技术属性】
技术研发人员：李钠，
申请(专利权)人：上海健康医学院，
类型：发明
国别省市：