用于精神障碍或精神增强的有利苯并呋喃组合物制造技术

本发明专利技术提供了药物活性苯并呋喃组合物，用于治疗精神障碍或用于精神增强，包括用于共情激发疗法。本发明专利技术还包括苯并呋喃化合物、组合物和方法，用于一般性地调节中枢神经系统活动和治疗中枢神经系统障碍。和治疗中枢神经系统障碍。和治疗中枢神经系统障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于精神障碍或精神增强的有利苯并呋喃组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月8日提交的美国临时申请号63/036,382、2020年6月30日提交的美国临时申请号63/046,496、2020年7月6日提交的美国临时申请号63/048,616、2020年7月23日提交的美国临时申请号63/055,897、2020年8月6日提交的美国临时申请号63/062,434、2021年2月13日提交的美国临时申请号63/149,223、和2021年3月24日提交的美国临时申请号63/165,731的权益。这些申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。


[0003]本专利技术属于用于治疗精神障碍或用于精神增强，包括用于共情激发疗法(entactogenic therapy)的药物活性苯并呋喃组合物领域。本专利技术还包括苯并呋喃化合物、组合物和方法，用于一般性地调节中枢神经系统活动和治疗中枢神经系统障碍。

技术介绍

[0004]精神障碍，包括创伤后应激障碍(PTSD)，在社会中比大多数人认识到的更为普遍，因为它们可能是沉默的或隐藏的。美国国家心理健康研究所(NIMH)报告称，70％的成年人一生中至少经历过一次创伤事件，其中20％的人会患上PTSD。NIMH估计大约3.6％的美国成年人在一年时间内患有PTSD。PTSD会严重损害一个人在工作、家庭和社交方面的能力。虽然很多人将PTSD与退伍军人和战斗联系在一起，但事实上，它普遍存在于社会的各个方面。
[0005]世界卫生组织报告说，抑郁症是一种严重医学障碍，影响着全球各个年龄段至少2.64亿的人。当持续时间长且强度中等或严重时，抑郁症可能会成为一种严重的健康病症。它是导致残疾的主要原因，如果不加以治疗，可能会导致自杀念头和想法，进而发展成自杀和成瘾。据WHO称，自杀是全球15
‑
29岁人群的第二大死因。
[0006]可能严重影响一个人的正常社会功能的其他精神障碍包括焦虑障碍如广泛性焦虑障碍、恐惧症、恐慌障碍、分离焦虑障碍、压力相关障碍、适应障碍、解离障碍、进食障碍(例如贪食症、厌食等)、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、破坏性障碍、神经认知障碍、强迫症和人格障碍等。
[0007]虽然针对一系列精神障碍的药物可用或正在临床测试中，但这些障碍在全球范围内仍然是一个巨大的疾病负担，并且没有得到充分治疗。此外，许多药物都有数周或更长时间的爬坡(ramp
‑
up)期，在此期间，一些需要治疗的患者会因为急躁或认为药物无效而停止用药。
[0008]许多精神障碍是由神经递质水平改变引起、受其影响和/或可以治疗的，神经递质是将信号从一个神经元通过突触传递到另一个神经元的化学物质。脑神经递质系统包括血清素系统、去甲肾上腺素(降肾上腺素)系统、多巴胺系统和胆碱能系统。多巴胺、血清素和去甲肾上腺素(降肾上腺素)被归类为苯乙胺，去甲肾上腺素也是一种儿茶酚胺。阻止神经递质与其受体结合的药物称为受体拮抗剂。与受体结合并模拟正常神经递质的药物是受体
激动剂。其他药物会在神经递质释放后干扰其失活，从而延长其作用。这可以通过阻断递质的再摄取(再摄取抑制剂)或通过抑制降解递质的酶来实现。直接激动剂直接与其相关的受体位点结合。间接激动剂通过刺激神经递质的释放或阻止神经递质的再摄取来增加神经递质在靶受体上的结合。
[0009]多巴胺受体参与许多神经过程，例如动机、愉悦、认知、记忆、学习和精细运动控制。它是参与奖励途径的主要神经递质。增加多巴胺的药物可能会产生欣快感。一些广泛使用的药物(例如甲基苯丙胺)会改变多巴胺转运蛋白(DAT)的功能，该转运蛋白负责从神经突触中去除多巴胺。
[0010]去甲肾上腺素，也称为降肾上腺素，可调动身体进行活动，并且在压力或危险期间处于高水平。它使注意力集中并提高觉醒和警觉性。
[0011]血清素(5
‑
羟色胺或“5
‑
HT”)受体影响各种神经功能，如攻击性、焦虑、食欲、认知、学习、记忆、情绪和睡眠。5
‑
HT受体是FDA批准药物和未批准药物的靶标，包括抗抑郁药、抗精神病药、致幻剂(迷幻剂)和共情激发剂(神入感激发剂(empathogen))。存在七个5
‑
HT受体家族，每个家族都有亚型，形成了高度复杂的信号系统。例如，当5
‑
HT
2A
处于激动状态时，它通常会诱发致幻作用，而更主要地存在于外周而不是脑中的5
‑
HT
2B
则在长期激动时引起心脏瓣膜病等毒性。相比之下，5
‑
HT
1B
在激动时会调节血清素能神经元，并可能有助于共情激发剂(entactogen)的社交影响。
[0012]目前对一系列精神障碍的治疗通常涉及使用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)和舍曲林(Zoloft)。SSRI阻断血清素重吸收(即再摄取)到神经元中，从而增加脑中血清素的水平。然而，SSRI通常很难获得具有临床意义的益处，需要数周才能产生治疗作用。此外，许多患者是无反应者并且根本没有显示出任何益处(Masand等人,Harv.Rev.Psychiatry[哈佛精神病学述评],1999,4:69
‑
84；Rosen等人,J.Clin.Psychopharmacol.[临床精神药理学杂志],1999,19:67
‑
85)。
[0013]相比之下，安非他酮(Wellbutrin)是抗抑郁药，是去甲肾上腺素
‑
多巴胺再摄取抑制剂，可提供更多兴奋作用，包括减肥。
[0014]治疗CNS精神障碍的另一类药物是单胺释放剂。单胺释放剂诱导脑中神经元释放一种或多种单胺神经递质(例如，多巴胺、血清素或肾上腺素)。单胺释放剂可快速调节受SSRI影响较慢的脑系统。然而，它们的兴奋和欣快作用经常导致它们有很高的滥用倾向。因此，尽管基于苯乙胺结构的单胺释放剂，如苯丙胺(Benzedrine、Dexedrine)和甲基苯丙胺(Obetrol、Pervitin)在20世纪中期被广泛用作抗抑郁药，但现在此类药物的使用更加谨慎，并且主要治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
[0015]在寻找针对有缺陷的现有CNS精神障碍疗法的替代品时，已经研究了各种其他类别的化学结构。例如，美国公开号2020/0000747A1披露了用作暴食症调节剂的刚性2
‑
氨基茚满衍生物。在苯并呋喃环上具有芳基取代基的氨烷基二氢苯并呋喃已在美国专利号7,396,857中披露用于治疗抑郁症和相关障碍，在美国专利号7,368,477和美国公开号2008/0200541A1中披露用于治疗精神分裂症和相关障碍。PCT申请WO1994029290A1中还披露了许多仲胺作为可食用动物的抗糖尿病剂和抗肥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种5
‑
MAPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐。2.一种6
‑
MAPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐。3.一种5
‑
MBPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐。4.一种6
‑
MBPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐。5.一种6
‑
Bk
‑5‑
MAPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐。6.一种6
‑
Bk
‑6‑
MAPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐。7.一种6
‑
Bk
‑5‑
MBPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：
或其药学上可接受的盐或混合盐。8.一种6
‑
Bk
‑6‑
MBPB的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物，或其药学上可接受的盐或混合盐。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物比相应的外消旋混合物在人中具有更高的共情激发作用。10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的烟碱受体依赖性治疗作用。11.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其比相应的外消旋混合物在人中具有更大量的血清素受体依赖性治疗作用。12.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其在人中增强血清素受体依赖性治疗作用并降低烟碱作用或多巴胺能作用。13.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低致幻作用的对映异构体的平衡。14.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低不希望的精神活性作用的对映异构体的平衡。15.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低生理作用的对映异构体的平衡。16.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低毒性作用的对映异构体的平衡。17.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其包含相比于外消旋体降低滥用可能性的对映异构体的平衡。18.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的S
‑
对映异构体。19.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的S
‑
对映异构体。20.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的S
‑
对映异构体。21.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的S
‑
对映异构体。22.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约60％的R
‑
对
映异构体。23.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约70％的R
‑
对映异构体。24.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约80％的R
‑
对映异构体。25.如权利要求1
‑
8中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有至少约90％的R
‑
对映异构体。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的对映异构体富集混合物，其显示出比相应的外消旋混合物更大量的情感开放的治疗作用。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐，或其混合物。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的对映异构体富集混合物，其既是直接5
‑
HT
1B
激动剂又是血清素释放剂。29.如权利要求28所述的对映异构体富集混合物，其也是血清素再摄取抑制剂。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有最小的或没有5
‑
HT
2A
激动作用。31.一种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物：
或其药学上可接受的盐或混合盐，其中：R1和R2合起来是
‑
OCH＝CH
‑
或
‑
CH＝CHO
‑
；R
3B
和R
4B
独立地选自
‑
H、
‑
X、C1‑
C4烷基、
‑
CH2OH，
‑
CH2X、
‑
CHX2、和
‑
CX3，其中R
3B
和R
4B
中的至少一个不是
‑
H；R
3I
和R
4I
独立地选自
‑
H、
‑
X、
‑
OH、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、和C1‑
C4烷基；其中R
3I
和R
4I
中的至少一个不是
‑
H；R
3J
和R
4J
独立地选自
‑
H、
‑
X、
‑
OH、C1‑
C4烷基、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、和
‑
CX3；R
4E
选自C1‑
C4烷基、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2和
‑
CX3；R
4H
选自
‑
X、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、和
‑
CHX2；R
5A
和R
5G
独立地选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C2‑
C4烷基，当R
5A
是C2烷基或H时，R
6A
不是
‑
H，并且当R
5G
是
‑
H或C2烷基时，R
6G
不是
‑
H；R
5B
选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C1‑
C4烷基；R
5C
选自
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C2‑
C4烷基；R
5D
、R
5E
、R
5F
和R
5J
独立地选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C1‑
C4烷基，当R
5F
是
‑
H或C1烷基时，R
6F
不能是
‑
H，且当R
5J
是C1烷基时，R
3J
和R
4J
中的至少一个不是H；R
5I
选自
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C1‑
C4烷基；其中R
3I
、R
4I
和R
5I
中的至少一个不是C1烷基；R
6A
、R
6B
、R
6E
、R
6F
和R
6G
独立选自
‑
H和
‑
CH3；X独立地选自
‑
F、
‑
Cl和
‑
Br；和Z选自O和CH2。32.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式I：或其药学上可接受的盐或混合盐。33.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式II：或其药学上可接受的盐或混合盐。34.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐或混合盐。35.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：或其药学上可接受的盐或混合盐。36.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式V：或其药学上可接受的盐或混合盐。37.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式VI：或其药学上可接受的盐或混合盐。38.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式VII：或其药学上可接受的盐或混合盐。39.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII：或其药学上可接受的盐或混合盐。40.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式IX：或其药学上可接受的盐或混合盐。
41.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有式X：或其药学上可接受的盐或混合盐。42.如权利要求31或32所述的化合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或混合盐。43.如权利要求31或33所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。44.如权利要求31或37所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。45.如权利要求31或38所述的化合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或混合盐。46.如权利要求31或40所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。47.如权利要求42所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。48.如权利要求43所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。49.如权利要求44所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。50.如权利要求45所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。51.如权利要求46所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。52.如权利要求31或37所述的化合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或混合盐。53.如权利要求31、37或52中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其药学上可接受的盐或混合盐。54.如权利要求31、37或52中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其药学上可接受的盐或混合盐。55.一种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：
或其药学上可接受的盐或混合盐，其中：R1和R2合起来是
‑
OCH＝CH
‑
或
‑
CH＝CHO
‑
；R
3B
和R
4B
独立地选自
‑
H、
‑
X、C1‑
C4烷基、
‑
CH2OH，
‑
CH2X、
‑
CHX2、和
‑
CX3，其中R
3B
和R
4B
中的至少一个不是
‑
H；R
3I
和R
4I
独立地选自
‑
H、
‑
X、
‑
OH、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、和C1‑
C4烷基；其中R
3I
和R
4I
中的至少一个不是
‑
H；R
3J
和R
4J
独立地选自
‑
H、
‑
X、
‑
OH、C1‑
C4烷基、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、和
‑
CX3；R
4E
选自C1‑
C4烷基、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2和
‑
CX3；R
4H
选自
‑
X、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、和
‑
CHX2；R
5A
和R
5G
独立地选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C2‑
C4烷基，当R
5A
是C2烷基或H时，R
6A
不是
‑
H，并且当R
5G
是
‑
H或C2烷基时，R
6G
不是
‑
H；R
5B
选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C1‑
C4烷基；R
5C
选自
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C2‑
C4烷基；R
5D
、R
5E
、R
5F
和R
5J
独立地选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C1‑
C4烷基，当R
5F
是
‑
H或C1烷基时，R
6F
不能是
‑
H，且当R
5J
是C1烷基时，R
3J
和R
4J
中的至少一个不是H；R
5I
选自
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C1‑
C4烷基；其中R
3I
、R
4I
和R
5I
中的至少一个不是C1烷基；R
6A
、R
6B
、R
6E
、R
6F
和R
6G
独立选自
‑
H和
‑
CH3；X独立地选自
‑
F、
‑
Cl和
‑
Br；和Z选自O和CH2。56.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式I：或其药学上可接受的盐或混合盐。57.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式II：或其药学上可接受的盐或混合盐。58.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式III：或其药学上可接受的盐或混合盐。59.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式IV：或其药学上可接受的盐或混合盐。.60.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式V：或其药学上可接受的盐或混合盐。61.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VI：或其药学上可接受的盐或混合盐。
62.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VII：或其药学上可接受的盐或混合盐。63.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式VIII：或其药学上可接受的盐或混合盐。64.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式IX：或其药学上可接受的盐或混合盐。65.如权利要求55所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式X：或其药学上可接受的盐或混合盐。66.如权利要求55或56所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。67.如权利要求55或57所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。68.如权利要求55或61所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。69.如权利要求55或62所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。70.如权利要求55或64所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。71.如权利要求55或66所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。72.如权利要求55或67所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。73.如权利要求55或68所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。74.如权利要求55或69所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。75.如权利要求55或70所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
76.如权利要求55或61所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或混合盐。77.一种式XI、式XII或式XIII的化合物的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐，其中：R1和R2合起来是
‑
OCH＝CH
‑
或
‑
CH＝CHO
‑
；R
3L
和R
4L
独立地选自
‑
H、
‑
X、
‑
OH、C1‑
C4烷基、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、和
‑
CX3，其中R
3L
和R
4L
中的至少一个不是
‑
H；
R
5K
选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C2‑
C4烷基；R
5L
和R
5M
独立地选自
‑
H、
‑
CH2OH、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2X、
‑
CH2CHX2、
‑
CH2CX3、C3‑
C4环烷基、和C1‑
C4烷基；R
6K
、R
6L
和R
6M
选自
‑
H和
‑
CH3；并且X独立地选自
‑
F、
‑
Cl和
‑
Br。78.如权利要求77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XI或其药学上可接受的盐或混合盐。79.如权利要求77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XII或其药学上可接受的盐或混合盐。80.如权利要求77所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式XIII或其药学上可接受的盐或混合盐。81.一种式A、式B、式C、式D、式E或式F的化合物的S
‑
对映异构体和R
‑
对映异构体的对映异构体富集混合物：或其药学上可接受的盐或混合盐，其中：R是氢或羟基；R
A
是—CH3、—CH2Y、—CHY2、—CY3、—CH2CH3、—CH2CH2Y、—CH2CHY2、—CH2CY3、—CH2OH、
或—CH2CH2OH；Q选自：并且Y是卤素。82.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式A或其药学上可接受的盐或混合盐。83.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式B或其药学上可接受的盐或混合盐。84.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式C或其药学上可接受的盐或混合盐。85.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式D或其药学上可接受的盐或混合盐。86.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式E或其药学上可接受的盐或混合盐。87.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有式F或其药学上可接受的盐或混合盐。88.如权利要求81所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。89.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或混合盐。90.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或混合盐。91.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或混合盐。92.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物是：或其药学上可接受的盐或混合盐。93.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐或混合盐。94.如权利要求81或88所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物是：或其药学上可接受的盐或混合盐。95.如权利要求31
‑
54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中有共情激发作用。96.如权利要求31
‑
54中任一项所述的化合物，其中所述化合物在人中有烟碱受体依赖性治疗作用。97.如权利要求31...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：泰科根公司，
类型：发明
国别省市：