一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种碘帕醇关键中间体碘化物N,N

【技术实现步骤摘要】
一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体N,N
‑
双(1,3
‑
二羟基
‑2‑
丙基)
‑5‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘代异邻苯二酰胺的碘化物的一种制备方法。

技术介绍

[0002]N,N
‑
双(1,3
‑
二羟基
‑2‑
丙基)
‑5‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘代异邻苯二酰胺(CAS：60166
‑
98
‑
5)是制备造影剂碘帕醇的一种重要中间体。目前通常以5
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氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯为原料制备，如公开号为WO2018104228A1的国际专利，其以高当量比的丝氨醇和5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯反应，制备的碘帕醇碘化物收率较低，仅40％左右。中国专利CN105461581A则报道了一种以三乙胺为缚酸剂，5
‑
氨基
‑
2,4,6
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三碘异酞酰氯和丝氨醇在N，N
‑
二甲基乙酰胺条件下制备碘帕醇碘化物的方法，该方法虽然收率较高，但反应中使用了大量的三乙胺缚酸剂和有机溶剂N，N
‑
二甲基乙酰胺，有机缚酸剂难以回收再利用，有较强的刺激味，不环保，且制备成本较高。

技术实现思路

[0003]针对上述问题，本专利技术提供一种碘帕醇碘化物的制备方法。该方法以5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯为原料，在有机溶剂中和丝氨醇反应，以无机碱溶液为缚酸剂。该方法制备的碘化物收率高，纯度好。反应易操作，后处理方便，反应安全，绿色环保，适合大规模工业化生产。
[0004]具体来说，上述专利技术目的是通过以下技术路线来实现的；
[0005]一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法，其具体步骤如下:
[0006]步骤1：以5
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氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯为原料，溶解在有机溶剂(I)中，降温至0
‑
10℃，然后加入丝氨醇，搅拌30分钟，滴加无机碱水溶液(II)作为缚酸剂，加毕，升温25
‑
35℃，保温搅拌反应；
[0007]步骤2：TLC检测，原料反应完全后，以无机酸(III)调节溶液pH，调节结束后，搅拌10
‑
30分钟，90
‑
110℃减压浓缩蒸除溶液，然后加入混合溶液，降温至0
‑
10℃，搅拌4
‑
8h，抽滤，滤饼用稍许上述混合溶液洗涤，干燥，得白色固体，即得碘帕醇中间体碘化物N,N
‑
双(1,3
‑
二羟基
‑2‑
丙基)
‑5‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘代异邻苯二酰胺；上述混合溶液由水和有机溶剂(IV)混合后获得。
[0008]优选的，溶解原料5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯的有机溶剂(I)可以使用N，N
‑
二甲基甲酰胺，N，N
‑
二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种，优选使用N，N
‑
二甲基乙酰胺。有机溶剂(I)与原料5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯的体积质量比为0.8
‑
2：1，优选1
‑
1.68：1，体积质量比单位为ml/g。
[0009]优选的，原料丝氨醇与5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯的摩尔比为2
‑
5：1,优选2.4
‑
3.96：1。
[0010]优选的，作为缚酸剂所用的无机碱水溶液(II)可以使用包括氢氧化钠溶液，氢氧
化钾溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸氢钾溶液中的任意一种，优选使用氢氧化钠溶液；所用无机碱溶液(II)质量浓度为5％至饱和浓度之间，氢氧化钠质量浓度优选20
‑
35％。
[0011]优选的，调节溶液pH所使用的无机酸(III)为盐酸，硫酸，磷酸中的一种，优选的使用浓盐酸(质量百分数为37％)，调节后溶液pH为5
‑
9之间，优选6.5
‑
6.9。
[0012]优选的，上述混合溶液中，水与有机溶剂(IV)的体积比为1:4
‑
4:1；该有机溶剂(IV)可以选择甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，乙腈，丙酮中的一种或多种，优选乙醇。上述混合溶液进一步优选为乙醇与水等体积混合后获得。
[0013]优选的，步骤2所述干燥温度为60
‑
70℃，干燥方式为减压或真空干燥。
[0014]在具体实施中，5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯可以本领域常规方法制备，或者常规市售产品，只要其纯度＞99％，即可作为本申请反应路线的原料使用。
[0015]上述反应路线涉及的反应方程式如下：
[0016][0017]与目前制备碘帕醇碘化物的方法相比，本申请具有以下有益效果：
[0018]1、本申请反应路线不用缚酸剂(相较于WO2018/104228)，收率大幅提升。
[0019]2、本申请使用有机缚酸剂，较CN105461581A专利无明显刺激性气味，绿色环保，对人体、环境危害较小；同时无机缚酸剂成本价格低廉，更易于工业化应用。
[0020]3、本申请是在反应结束后调酸，生成的盐为氯化钠，氯化钾等，环境友好。
附图说明
[0021]图1为实施例1高效液相色谱图。
[0022]图2为实施例2高效液相色谱图。
[0023]图3为实施例3高效液相色谱图。
[0024]图4为实施例4高效液相色谱图。
[0025]图5实施例5高效液相色谱图。
具体实施方式
[0026]除非特别说明，以下实施例使用的原料和试剂均为市售。
[0027]5‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯采购自江西司太立有限公司，纯度>98％。丝氨醇购买自上海麦克林生化科技股份有限公司。
[0028]实施例1
[0029]1)室温，250ml反应瓶中加入50mLN,N
‑
二甲基乙酰胺(DM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法，其具体步骤如下:1）将5
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氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯溶解在有机溶剂（I）中，0
‑
10℃条件，加入丝氨醇，搅拌后滴加无机碱溶液，升温至25
‑
35℃，保温搅拌反应至5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯反应完毕；所述有机溶剂（I）为N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种；所述无机碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液中的任意一种；2）以无机酸调节反应体系的pH为5
‑
9，搅拌反应后，90
‑
110℃减压浓缩，再加入混合溶液，降温至0
‑
10℃，搅拌反应，然后抽滤，取滤饼以所述混合溶液洗涤，干燥，得所述碘帕醇中间体碘化物；所述述混合溶液是由水和有机溶剂（II）混合后获得，所述有机溶剂（II）为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、丙酮中的一种或多种。2.根据权利要求1所述碘帕醇中间体碘化物的制备方法，其特征在于，步骤1）所述有机溶剂（I）与5
‑
氨基
‑
2,4,6
...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳永力，沈艳阳，饶经纬，顾建军，张建，杨冰，
申请(专利权)人：安庆朗坤药业有限公司，
类型：发明
国别省市：