公开制备式（１．３．０）化合物（见说明书）的方法，其反应条件为：在非质子的溶剂中，在固体形式的强碱存在下，并任选在催化量的碳酸铯或相转移催化剂尤其是季铵盐或＊盐存在下，在氮气下加热生成式（１．３．０）化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
参考同时待审的申请，序号为09／207，342，1998年12月8日申请(代理人档案号是PC8708C)；该申请是现为美国专利号5，883，106的1998年2月6日递交的申请，序号为09／020，014(代理人档案号是PC8708B)的分案；上述申请是现已放弃的1995年5月29日递交的申请，序号为08／809，901(代理人档案号是PC8708A)的继续申请；要求现已放弃的1994年10月18日递交的申请，序号为PCT／JP94／01747(代理人档案号是PC8708)的优先权；并且是现已作废的1995年5月29日递交的申请，序号为PCT／IB95／00408(代理人档案号是PC8708A)的§371，作为WO96／11911于1996年4月25日公开，该申请公开用于治疗炎症和变态反应的5-脂肪氧化酶抑制剂。其中介绍了制备该5-脂肪氧化酶抑制剂的几种方法，但没有公开任何教授普通技术人员的本专利技术的改进方法。还参考同时待审的申请，序号为60／113，221，1998年12月22日递交(代理人档案号是PC10097)；该申请公开制备4-{3--苯基}-四氢-吡喃-4-甲酸酰胺甲磺酸盐的新方法。但是该公开的方法与本专利技术的方法不同。还参考与本申请同日递交的同时待审的申请，代理人档案号是PC10530和PC10683，这些申请也涉及制备具有各种杂环系统的5-脂肪氧化酶抑制剂的方法，并与本申请的方法具有某些相同之处。在WO 96／11911中，公开了一类作为5-脂肪氧化酶活性抑制剂的新活性化合物，其特性通过下列结构式(1．1．0)说明 其中-Ar1是杂环部分，其选自咪唑基；吡咯基；吡唑基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；吲哚基；吲唑基和苯并咪唑基；可通过环上氮原子与X1结合；并可被0-2个选自卤素；羟基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)卤代烷基；(C1-C4)卤代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；-X1是直接键或(C1-C4)亚烷基；-Ar2是亚苯基，可被0-2个选自卤素；羟基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基的取代基取代；-X2是-A-X-或-X-A-，其中A是直接键或(C1-C4)亚烷基，X是氧代；硫代；亚磺酰或磺酰基；-Ar3选自亚苯基；吡啶亚基；噻吩亚基；呋喃亚基；噁唑亚基和噻唑亚基；其可被0-2个选自卤素；羟基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)卤代烷基；(C1-C4)卤代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；-R1和-R2各自是(C1-C4)烷基；或者它们一起形成式-D1-Z-D2基团，与其相连的碳原子一起定义具有3-8个原子的环，其中D1和D2是(C1-C4)亚烷基，Z是直接键或氧代；硫代；亚磺酰基；磺酰基或亚乙烯基；D1和D2可被(C1-C3)烷基取代；以及-Y 是CONR3R4；CN；C(R3)=N-OR4；COOR3；COR3或CSNR3R4；其中-R3和R4各自是H或(C1-C4)烷基。对于以上所述的化合物，优选的(C1-C4)卤代烷基是三氟甲基；优选的(C1-C4)卤代烷氧基是三氟甲氧基。优选的一组以上所述化合物是那些其中Ar2是1，4-亚苯基和Ar3是1，3-亚苯基或5-氟-1，3-亚苯基的化合物。在该组优选化合物中，更优选的化合物是那些其中Ar1是2-烷基咪唑基；X1是直接键；Y是CONH2；以及那些Ar1是吡咯基；X1是CH2以及Y是CONH2的化合物。以上所述抑制作用化合物类别的特别优选实施方案是下列式(1．0．0)化合物 能抑制脂肪氧化酶活性的化合物可用于治疗或缓解哺乳动物包括人的炎症、变态反应和心血管疾病。脂肪氧化酶的活性以花生四烯酸级联的部分出现。花生四烯酸是多种生物活性内源性代谢物的生物前体。花生四烯酸首先通过磷脂酶A2的作用从膜磷脂中释放出来。然后将花生四烯酸(ⅰ)通过环加氧酶代谢得到包括前列环素的前列腺素以及血栓烷；或者(ⅱ)通过脂肪氧化酶代谢得到过氧羟基脂肪酸，其可进一步转化为白三烯。另外，白三烯具有非常强的作用并能诱发多种生物效应，如肽白三烯、LTC4、LTD4和LTE4是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，并能通过增强毛细血管通透性引起血浆外渗。LTB4是有效的趋化性剂，其可在炎症部位强化白细胞的渗入和脱粒。白三烯还与许多人体疾病状态有关，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和肠炎包括Crohn氏病。能有效抑制脂肪氧化酶并因此抑制白三烯产生的药物将在治疗急性和慢性炎症上具有显著的治疗价值。见Masamune和Melvin，Annual Reports in Medicinal Chemistry 24，71-80(1989)。在EP 0462830；EP 0505122和EP 0540165中公开了具体的脂肪氧化酶抑制剂。在此给出以上所提的公开申请WO 96／39408中所述的几种制备该脂肪氧化酶抑制剂的方法。这类制备方法中的一实例是使式(1．2．0)化合物与式(1．2．1)化合物偶合，其可通过以下给出的反应式代表 其中X1是硫代，Q是在硫脲和适当的催化剂，如四(三苯膦)-钯存在下可以置换的基团。参考Chem．Lett．，1379-1380(1986)。适当的可置换的Q基团包括卤代或磺酰氧基。本专利技术涉及用于合成制备式(1．0．0)型化合物的方法，某些该类型化合物是已知的化合物，某些是新化合物，某些不在公开的范畴内，原因是用迄今本领域所知的制备方法不能得到这些化合物。但是，所有这些化合物都可作为5-脂肪氧化酶抑制剂而具有生物活性。如上所述，在本领域已知式(1．0．0)型化合物可以首先通过使用催化的钯将芳族卤化物用硫醇盐负离子或硫醇本身进行亲核取代来制备。如在Williamson反应中，该反应是制备不对称和对称醚的最通用的方法，可通过相转移催化剂提高收率。有关在制备含硫化合物中使用相转移催化剂的详尽处理方法见，如Weber；Gokel PhaseTransfer Catalysis in Organic Synthesis，Springer；New York，221-233(1977)。有关本专利技术合成初始步骤的详尽内容可见Migita等，Bull．Chem．Soc．Japan 53，1385-1389(1980)。该初始步骤可用下列反应方案表示其中X是I或Br；R是苯基或(C1-C4)烷基。专业文献含有大量有关钯催化合成的内容。见，如Brocato等，Tetrahedron Lett．33，7433(1992)，它说明了以钯-、特别是Pd(PPh3)4-催化的、同时需要钯(0)和钯(Ⅱ)催化剂的双官能芳族化合物与末端炔和一氧化碳反应为基础的环形成反应。Arcadi等，Tetrahedron Lett．34，2813(1993)公开在四(三苯膦)钯(0)和K2CO3存在下，用芳族卤化物和2-炔丙基-1，本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（１．３．０）化合物的方法：＊＊＊ （１．３．０）其中－式（１．３．１）部分＊＊＊ （１．３．１）是含有两个氮原子的缺电子的单环或者苯并稠合的双环Ｎ－杂环基团，其式为（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）或 （１．３．５）：＊＊＊其中－－“.”是代表式（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）或（１．３．５）部分的连接点的符号；－－Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立选自Ｈ；直或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；和（Ｃ↓［６］－Ｃ ↓［１０］）芳基；其中该烷基和芳基可被０－２个选自卤素；羟基；氰基；氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷硫基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷氧基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基和二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基的取代基取代；该方法包括：－（ａ）形成反应混合物，其包括：－－（１）式（２．０．０）的四氢－４－［３－（４－氟代苯基）硫代］苯基－２Ｈ－吡喃－４－甲 酰胺：＊＊＊ （２．０．０）－－（２）含有两个氮原子的缺电子的单环或者苯并稠合的双环Ｎ－杂环，其式为（１．３．６）、（１．３．７）、（１．３．８）或（１．３．９）：＊＊＊其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］具有以上所提相同的意义； －－（３）在非质子的溶剂中；－－（４）在固体形式的强碱存在下，该碱选自氢氧化钠，ＮａＯＨ；氢氧化钾，ＫＯＨ；并任选－－（５）在催化量的碳酸铯Ｃｓ↓［２］ＣＯ↓［３］或相转移催化剂存在下；然后－（ｂ）在氮气下，加热该反应混合物；生 成式（１．３．０）化合物。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T诺里斯，ME赫纳托，JF兰伯特，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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