用于治疗复发形式的多发性硬化的方法技术

本文公开了抗RGMa抗体和使用这些抗体治疗多发性硬化的方法，所述多发性硬化包括复发形式的多发性硬化，例如复发缓解型多发性硬化或复发继发性进展型多发性硬化。或复发继发性进展型多发性硬化。或复发继发性进展型多发性硬化。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗复发形式的多发性硬化的方法
[0001]本申请是申请日为2016年9月9日，申请号为201680066116.2，专利技术名称为“用于治疗复发形式的多发性硬化的方法”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求于2015年9月11日提交的美国专利申请序列号62/217,672、于2016年6月1日提交的美国专利申请序列号62/344,024、于2016年7月15日提交的美国专利申请序列号62/362,931、以及于2016年8月30日提交的美国专利申请序列号62/381,322的权益。上述申请各自的内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表本申请包含已经由EFS
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Web以ASCII格式提交的序列表，并且在此通过引用以其整体并入本文。于2016年9月9日创建的所述ASCII副本被命名为ABV12225WOO1_SEQ
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LIST.txt，并且大小为27,242字节。


[0004]本专利技术涉及抗RGMa抗体和使用这些抗体治疗多发性硬化的方法，所述多发性硬化包括复发形式的多发性硬化，例如复发缓解型多发性硬化或复发继发性进展型多发性硬化。

技术介绍

[0005]多发性硬化（MS）是中枢神经系统（CNS）的慢性自身免疫和神经退行性病症，其特征在于炎症、脱髓鞘、轴突横断和神经元丢失。该疾病影响全世界大约250万人，并且是年轻人中最常见的神经残疾的原因。它通常在年龄20到40岁之间诊断，其中受影响的女性是男性的两倍。
[0006]大约85%的MS患者最初被诊断为复发缓解型MS（RRMS）。RRMS患者经历不连续的神经功能障碍发作（称为复发、恶化或发作），每次持续数天至数周，其经过多年间隔发生，并且特征在于由相对稳定期分开的神经功能丧失。复发后的神经功能恢复是可变的，但随着时间过去恢复趋于不完全，并且估计42%至57%的复发与残留神经缺陷相关。临床症状是多变的，包括运动、感觉、视觉、膀胱和肠功能障碍以及不平衡。脑萎缩是轴突和髓鞘损失的标志且与认知功能的丧失一致，较早发生并且在临床过程自始至终是进行性的。大多数RRMS患者最终发展为继发性进展型MS（SPMS），其中残疾进展不依赖于临床上不同的复发。复发可在SPMS患者中发生，尤其是在从RRMS到SPMS过渡期间和在SPMS（复发型SPMS）早期过程期间，并且可能与T1加权磁共振成像（MRI）上通过钆增强检测到的急性炎性病变相关。因此，术语复发形式的MS（RFMS）指患有RRMS或复发型SPMS的患者。然而，随着时间过去，复发变得不那么频繁，并且可能停止发生，与在MRI（非复发型SPMS）上检测到的急性炎性病变的相称减少平行。
[0007]MS患者中不可逆残疾的主要原因是随着时间过去累积的轴突/神经元和髓鞘/少突胶质细胞的损伤。轴突损伤，包括轴突横断，在MS中早期开始并且与炎症活动相关联，但可在具有很少炎症证据或没有炎症证据的区域中发生。几种机制导致轴突损失，包括炎性
分泌物、少突胶质细胞来源支持的丧失、轴突离子浓度的破坏、能量衰竭和钙积累。免疫系统的先天性和适应性臂两者均涉及在通过自体或交叉反应性微生物病原体激活免疫细胞后，对与髓鞘和少突胶质细胞相关的几种抗原的异常应答。T细胞（特别是CD4+ Th1细胞）上的细胞标记物已被牵连，但由在CNS之外和之内均起作用的各种其他细胞类型（CD8T细胞、B细胞、巨噬细胞和小神经胶质细胞）和可溶性产物（蛋白酶、细胞因子和一氧化氮）促进。已显示尸检研究中描述的轴突横断和轴突损失与对髓鞘再生和神经再生抑制性的因子有关。另外，脑和脊髓萎缩是MS患者的标志特点，并且在终末期疾病时的脊髓损伤中的总轴突损失估计值接近70%。
[0008]因此，人们越来越认识到，尽管过去二十年来在开发更强大的免疫调节、抗炎药物方面的重大治疗进展，但这些治疗模式仅在预防和逆转轴突病变和少突胶质细胞凋亡的神经退行性组成中适度有效，这代表MS患者的永久性神经失能的主要原因。因此，本领域需要治疗MS患者的新方法，其有效预防、逆转且恢复轴突病变和少突神经胶质细胞凋亡的神经退行性组成。

技术实现思路

[0009]在一个方面，本公开内容提供了在有此需要的个体中治疗复发形式的多发性硬化的方法。该方法包括施用治疗有效量的特异性结合排斥性导向分子A（Repulsive Guidance Molecule A , RGMa）的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：（a）可变重链，其包含含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的互补决定区（CDR）
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1、含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR
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2和含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR
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3；和（b）可变轻链，其包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR
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1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的CDR
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2和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的CDR
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3。
[0010]依照上述方法治疗的复发形式的多发性硬化可以是复发缓解型多发性硬化（RRMS）或复发继发性进展型多发性硬化（SPMS）。
[0011]在上述方法中，抗体或其抗原结合片段可以以约50 mg至约4000 mg的量、或以约50 mg至约2500 mg的量施用于个体。
[0012]更具体而言，抗体或其抗原结合片段可以以约50 mg、75 mg、100 mg、120 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、600 mg、1000 mg、1200 mg、1600 mg、1800 mg、2400 mg或3600 mg的量施用于个体。
[0013]这种抗体或抗原结合片段可以静脉内施用于个体。可替代地，这种抗体或抗原结合片段可以皮下施用于个体。
[0014]上述方法中使用的抗体或抗原结合片段具有包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列的重链。另外，抗体可以选自人抗体、免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、亲和力成熟的抗体、scFv、嵌合抗体、CDR移植的抗体、双抗体、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、DVD、Fab'、双特异性抗体、F（ab'）2和Fv。在一个方面，抗体可以是人抗体。在另一个方面，抗体可以是单克隆抗体。在另外一个方面，抗体可以是亲和力成熟的抗体。在再另外一个方面，抗体可以是嵌合抗体。而且在另外进一步的方面，抗体是人源化抗体。在另外一个方面，抗体是Fab、Fab'、F（ab'）2或Fv。在
再进一步的方面，抗体是双重特异性抗体、DVD或双特异性抗体。
[0015]另外，上述方法中采用的抗体可以进一步包含SEQ ID NO：12的恒定序列。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在有此需要的个体中治疗复发形式的多发性硬化的方法，所述方法包括施用治疗有效量的特异性结合排斥性导向分子A（RGMa）的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：（a）可变重链，其包含含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的互补决定区（CDR）
‑
1、含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR
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2和含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR
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3；和（b）可变轻链，其包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR
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1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的CDR
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2和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的CDR
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3。2.权利要求1的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约50 mg至约4000 mg的量、或以约50 mg至约2500 mg的量施用于个体。3.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约50 mg、100 mg、150 mg、300 mg、450 mg、600 mg、1000 mg、1200 mg、1600 mg、1800 mg、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：BK米勒，A波普，MR罗斯布劳夫，SJ格林伯格，GM海格，林少俪，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：