2-(甲硫基)苯乙酮衍生物制造技术

＊＊＊ （２） 本发明专利技术描述了一种式（２）所示的２－（甲硫基）苯乙酮衍生物：其中Ｘ↑［１］代表Ｈ或Ｆ和Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］各自独立地代表Ｈ，卤素或ＣＦ↓［３］。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的2-(甲硫基)苯乙酮衍生物，该衍生物可以用于制备一种既具有优异的抗霉菌作用又具有高的安全性的新的三唑衍生物。霉菌病可分成两种，即以各种毛癣菌病、轮廓性湿疹、牛皮癣、皮肤念珠菌病或其类似病为代表的浅表性霉菌病和以霉菌脑膜炎、呼吸器官的霉菌传染病、霉菌血症、泌尿道霉菌病或其类似病症为代表的深层次霉菌病。这些病症中，由于经常使用一种抗癌化学治疗剂或免疫抑制剂，或由于HIν感染而引起生物免疫力的降低，或由于类似的原因，近日来深层次霉菌病如念珠菌病或曲霉病呈现显著增长势头。相应地，就需要一种对这些真菌有效的药物。作为对曲霉属和念珠菌属有效的药物，两性霉素B和基于唑的化合物如氟康唑和伊曲康唑是公知的，但这种药物的数量还不太多。因此，正在研究和开发更有效的杀霉菌药物。例如，含甲磺酰基的化合物(日本专利申请特-开No.85369/1986，日本专利申请特-开No.223266/1991或类似申请)和含二氟亚甲基的化合物(日本专利申请特-开No.163374/1984，日本专利申请特-开No.163269/1993或类似申请)是已知的基于唑的化合物。目前已知的各种治疗深层次霉菌病的方法都存在安全性和抗霉菌作用方面的问题，并且并不总是对曲霉属或念珠菌属有效。因此，本专利技术的一个目的就是提供一种具有强抗霉菌作用，对曲霉属和念珠菌属有效且具有高安全性的化合物；包含该化合物作有效成份的药物。为前述目的，本专利技术人合成了一系列三唑衍生物并对这些衍生物的抗霉菌作用进行了研究。结果发现，如下述式(1)所示的三唑衍生物和其盐对曲霉属和念珠菌属具有优良的抗霉菌作用，并且同时具有高的安全性，因而作为药物非常有用，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了一种如下式(1)所示的三唑衍生物 式中，Y1和Y2相同或不同，并各自独立地代表氢原子，卤原子或三氟甲基，n代表0，1或2，或该衍生物的盐；包含有该化合物作有效成份的药物，该化合物的中间体及该化合物的制备方法。本专利技术也提供了如上述式(1)所示的三唑衍生物或其盐作为药物的用途。本专利技术还提供了一种治疗霉菌病的方法，该方法包括对病人施用有效剂量的由上式(1)表示的三唑衍生物或其盐。根据本专利技术的三唑衍生物(1)具有强抗霉菌作用，对曲霉属和念珠菌属有效，同时具有高安全性，因而作为药物如杀霉菌剂是相当有用的。上式(1)中卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。这些原子中，优选氟原子和氯原子。对本专利技术三唑衍生物(1)的盐没有特殊的限制，只要是药理上可接受的盐。其例子包括酸加成盐如盐酸盐，硝酸盐，氢溴化物，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐和乳酸盐。根据本专利技术的三唑衍生物(1)或其盐具有基于不对称碳原子或亚砜的立体异构体。本专利技术包括这些立体异构体和异构体混合物如外消旋变体。本专利技术的三唑衍生物(1)或其盐有时以以水合物为代表的溶合物的形式存在。本专利技术也包括这些溶合物。本专利技术的三唑衍生物(1)可按照，例如，如下反应路线来制备 其中X2代表卤原子，Y1和Y2的定义与前面的相同。具体而言，式(1)中n表示0的化合物(1a)可以通过如下方式制备向已知化合物2-卤代苯乙酮衍生物(4)中引入甲硫基，从而将该衍生物转化成化合物(2a)；直接从化合物(2a)或通过2-氟-2-(甲硫基)苯乙酮衍生物(2b)，或向已知化合物2，2-二氟-2-取代苯乙酮衍生物(5)中引入甲硫基制备2，2-二氟-2-(甲硫基)苯乙酮衍生物(2c)；将所得化合物(2c)三唑甲基化或随后进行所得化合物(2c)的环氧甲基化制成化合物(3)，向化合物(3)中引入一个三唑基团。氧化如此得到的化合物(1a)，可以制备式(1)中n为1的化合物(1b)和式(1)中n为2的化合物(1c)。此处，也可以通过氧化化合物(1b)来制备化合物(1c)。附带地，不仅化合物(1a)，(1b)和(1c)而且上述中间体(2b)，(2c)和(3)也是到目前为止出版物中没有报道的新化合物，因而包括在本专利技术中。下面依据上面的步骤描述本专利技术。步骤(4-2a)化合物(2a)可以通过向化合物(4)中引入甲硫基来制备。关于原料化合物(4)，式(4)中X2的例子包括氟，氯和溴原子，其中优选氯原子。Y1和Y2所代表的卤原子实例包括氟、氯和溴原子，其中优选氟原子。在化合物(4)中，其中X2代表氟，氯或溴原子和Y1和Y2同时代表氟原子的化合物可以从，例如Aldrich Chemical Co.，Inc.买到。引进甲硫基的试剂的例子包括甲硫醇的金属盐，如钠盐或钾盐，其水溶液及其甲醇溶液。其中，优选甲硫醇的钠盐水溶液。反应溶剂的例子包括醇基溶剂如甲醇或乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷和四氢呋喃。其中优选醇基溶剂，尤其是甲醇。步骤(2a-2c)通过化合物(2a)与氟化试剂在溶剂中反应可制得化合物(2c)。氟化试剂的例子包括氟气，高氯酸基氟化物，氟化钾，喷雾干燥的氧化钾，冷冻干燥的氟化钾，氟化四烷基铵，三(二甲氨基)磺胺(三甲基甲硅烷基)二氟化物，N-氟吡啶酮，N-氟-N-烷基-芳基磺酰胺，N-氟奎宁环鎓盐，N-氟全氟烷基磺酰亚胺(sulfonimide)，N-fluorosaltum，氟化氙(xenone)，N-氟吡啶鎓盐和N-氟吡啶鎓磺酸盐。商业上可得到的氟化试剂例子包括“Onoda氟化物FP-T300，FP-T500，FP-T700，FP-B300，FP-B500，FP-B700和FP-B800”(商品名；Chichibu Onoda Co.，Ltd.的产品)和“MEC-01，MEC-02，MEC-03，MEC-04，MEC-05”(商品名；DaikinIndustries，Ltd.的产品)。优选每摩尔化合物(2a)使用2-20当量氟化试剂。可用的反应溶剂的例子包括1，2-二氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，氯仿，二氯甲烷，乙醚，乙酸乙酯和四氢呋喃。其中1，1，2-三氯乙烷是特别优选的。反应温度优选落在-78℃至溶剂沸点温度范围内，特别优选80-100℃。为改善化合物的产率，可以使用路易斯酸或碱。路易斯酸的例子包括氯化铝，氯化锌和氯化锡，碱的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，叔丁醇钾，二异丙基氨化锂和六甲基二硅氮烷钾。步骤(2a-2b)和步骤(2b-2c)化合物(2c)也可以由化合物(2b)制备。这种情况下，与从化合物(2a)直接合成化合物(2c)的情况相似，化合物(2b)和化合物(2c)可以通过化合物(2a)和化合物(2b)各自与氟代试剂在溶剂中反应而制得。合成所用氟化试剂，溶剂，路易斯酸和碱可以与前一步(2a-2c)所用的相似。从化合物(2a)合成化合物(2b)的反应中，氟化试剂的优选用量为1-2当量/摩尔化合物(2a)，特别优选用量为1-1.5当量。至于溶剂，特别优选1，2-二氯乙烷，而反应温度特别优选20-40℃。从(2b)合成(2c)的反应中，优选的氟化试剂用量为每摩尔化合物(2b)1-2当量，特别优选1-1.5当量。对于溶剂和反应温度，1，1，2-三氯乙烷和80-100℃是各自特别优选的。步骤(5-2c)也可以通过向化合物(5)中引入甲硫基来制备化合物(2c)。在这种情况下，作为甲硫基引入试剂，可以给出甲基硫醇钠和其水溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（２）所示的２－（甲硫基）苯乙酮衍生物：＊＊＊ （２）其中Ｘ↑［１］代表氢原子或氟原子，Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］相同或不同并各自独立地代表氢原子，卤原子或三氟甲基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：时泽实，武田直，金子泰史，江藤博通，石田和也，前桥一纪，松本胜，浅冈健光，佐藤进，松田秀明，
申请(专利权)人：爱斯制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]