用于制备噁二嗪的中间体及其制法制造技术

＊＊＊ 用于制备＊二嗪的中间体及其制备方法，包括制备式Ⅴ和Ⅵ化合物的方法，以及其中间体，式中各代号意义如说明书所述。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1995年4月17日提交的、题为“杀节肢动物的噁二嗪的制备”的PCT／US95／04321号专利技术专利申请的分案申请，原申请于1996年10月18日进入中国国家阶段，申请号为95192654．3。本专利技术涉及杀节肢动物的(arthropodicidal)噁二嗪及其中间体的制备。杀节肢动物的噁二嗪公开在WO9211249和WO9319045中。但是，这些化合物的制备方法必须被改进以适合经济的商业生产。因此，本专利技术提供了一种制备优选的杀节肢动物的噁二嗪的方便途径。本专利技术涉及式Ⅰ化合物的制备方法，该化合物是消旋的或在手性中心*对映体富集 其中R1是F，Cl，或C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，该方法包括(a)将任选地在*对映体富集的式Ⅱ化合物 与式Ⅲ化合物在酸催化剂存在下反应 生成式Ⅳ化合物 其中R3是保护基如CO2CH2(C6H5)等；(b)将式Ⅳ化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷在路易斯酸存在下反应生成式Ⅴ化合物 (c)将式Ⅴ化合物氢化生成式Ⅵ化合物 (d)将式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物反应 生成与式Ⅱ化合物实际上具有相同绝对构型的式Ⅰ化合物。本专利技术还涉及在手性中心*对映体富集的式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包含步骤a-d，其中步骤a中的式Ⅱ化合物在*用与所需的式Ⅰ化合物相同的构型对映体富集。本专利技术还涉及在手性中心*对映体富集的式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包含步骤a-d并进一步包括(ⅰ)将对位取代的苯基乙酰卤与乙烯在路易斯酸存在下反应生成式Ⅷ化合物 (ⅱ)将Ⅷ与过氧酸反应生成式IX化合物 (ⅲ)将Ⅸ与C1-C3醇在酸催化剂存在下生成式Ⅹ化合物 (ⅳ)将Ⅹ与碱反应生成式Ⅺ化合物 和(ⅴ)将Ⅺ与过氧化氢在手性碱存在下反应生成对映体富集的Ⅱ；其中将来自步骤ⅴ的对映体富集的Ⅱ在步骤a中反应，其中R1和R2如前面定义。本专利技术还涉及每个工艺步骤a，b，c和d以及涉及多步工艺a，b；a，b，c；b，c；b，c，d；和c，d。本专利技术还涉及由式Ⅺ化合物制备式Ⅱ的对映体的单一工艺步骤ⅴ；五步ⅰ-ⅴ方法制备式Ⅱ化合物；四步ⅰ-ⅳ方法由对位取代的苯基乙酰卤制备式Ⅺ化合物；二步ⅰ-ⅱ方法中制备式Ⅸ化合物；单一工艺步骤ⅱ制备式Ⅸ化合物；和，两步ⅱ-ⅲ方法制备式Ⅹ化合物。本专利技术还涉及式Ⅱ化合物的(+)对映体 其中R1选自基团F，Cl和C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，该化合物实际上是纯的(+)对映体。本专利技术还涉及式Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ的消旋和对映体富集的化合物； 其中R1是F，Cl，或C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，和R3是CO2CH2(C6H5)。本专利技术还涉及式Ⅶ化合物。 本专利技术还涉及式Ⅸ和ⅹ化合物 其中R1选自基团F，Cl和C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基。在上述定义中，术语″卤化物″指氟，氯，溴或碘化物。术语″C1-C3烷基″表示具有1，2或3个碳原子的直链或支链烷基并且指甲基，乙基，正丙基或异丙基。术语″C1-C3烷氧基″指甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基。术语″C1-C3氟代烷氧基″指部分或全部被氟原子取代的甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基，其包括，例如，CF3O和CF3CH2O。术语″C1-C3醇″指甲基，乙基，正丙基或异丙基醇。式Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ的优选化合物是那些其中R2是甲基和R1是氯，CF3O或CF3CH2O的化合物。最优选的化合物是肼羧酸苯甲基酯(登记为Ⅳa)；2-(苯甲基)-7-氯茚并二嗪-2，4a(3H，5H)-二羧酸4a-甲基酯(登记为Ⅴa)；和7-氯-2，5-二氢茚并二嗪-4a(3H)-羧酸甲基酯(登记为Ⅵa)。式Ⅱ，Ⅸ和Ⅹ的优选化合物是那些其中R2是甲基和R1是氯，溴，CF3O或CF3CH2O的化合物。最优选的化合物是(+)5-氯-1，3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(登记为(+)Ⅱa)；2-羧基-5-氯代苯丙酸(登记为Ⅸa)；和5-氯-2-(甲氧羰基)苯丙酸甲酯(登记为Ⅹa)。本专利技术一方面涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其包括四个步骤a-d，一般操作如下步骤a)通过将Ⅱ(例如从取代的2，3-二氢-1-茚酮，如5-氯-1-(2，3-二氢茚酮)制备，如在WO9211249中详细描述的那样)与约一摩尔当量式Ⅲ在酸催化剂如对苯磺酸，硫酸或乙酸存在下反应形成Ⅳ，该反应任选在惰性溶剂如甲醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等中进行。典型的反应条件包括温度为约40℃至120℃，优选65℃至85℃，时间为约0．5至25小时。化合物Ⅳ可以通过标准的方法如过滤，任选地在反应混合物用水稀释之后回收。另一方面，Ⅳ可以用溶剂提取和不用分离直接用于下一步反应。步骤b)通过将Ⅳ与二(C1-C3烷氧基)甲烷如二甲氧基甲烷或二乙氧基甲烷在路易斯酸存在下反应形成Ⅴ，该反应任选在惰性溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯，α，α，α-三氟甲苯等存在下进行。二(C1-C3烷氧基)甲烷可以是摩尔过量的。路易斯酸包括P2O5，BF3和SO3，为了得到最好的结果其一般需要0．9至4．0摩尔当量(相对于Ⅴ)；被包括的还有金属(尤其是钪，镱，钇和锌)的三氟甲磺酸盐，其相对于Ⅴ可以以约0．1至0．5摩尔当量使用。该步最优选的路易斯酸是P2O5和SO3；SO3可以以复合物如DMF·SO3(DMF是二甲基甲酰胺)形式。典型的反应条件包括温度为约20℃至150℃，优选50℃至60℃，压力为约100-700kPa，优选为100-300kPa，时间为约0．5至48小时。当采用非损耗的路易斯酸如稀土金属的三氟甲基磺酸盐时，优选在反应中通过蒸馏连续除去副产物C1-C3醇。化合物Ⅴ可以通过标准方法如过滤回收并且不用进一步提纯可以用于下一步反应中。另一方面，当三氟甲基磺酸的金属盐用作路易斯酸时，Ⅴ可以通过浓缩反应物料，任选地用与水不混溶的惰性溶剂如乙酸乙酯稀释，用水洗涤除去三氟甲基磺酸的金属盐，浓缩有机相并且任选地通过加入适当的溶剂如含水甲醇，己烷等诱导Ⅴ从有机相中结晶回收。步骤c)通过将Ⅴ与氢，其来自氢源或优选地分子氢本身，在氢解金属催化剂如钯，其优选被支承在物质如活性炭上，在惰性溶剂如乙酸甲酯，乙酸乙酯甲苯，二乙氧基甲烷或C1-C3醇存在下反应形成Ⅵ。典型的反应条件包括温度为约0℃至30℃，优选约20℃和压力为约105-140kPa，优选约为35kPa，时间为约3小时。化合物Ⅵ可以通过标准的方法如过滤和为随后的批料循环收集钯，分离有机相并且通过除去溶剂浓缩和诱导Ⅵ结晶，任选地通过加入C1-C3醇，乙腈或脂肪烃如已烷回收。化合物VI优选在有机相中不用从溶液中分离直接用于下一步反应中。步骤d)通过将Ⅵ与约1摩尔当量的Ⅶ反应形成Ⅰ，该反应任选地在约1．0-1．5摩尔当量(相对于Ⅶ)的酸清除剂如三烷基胺，吡啶或，优选地，碳酸钠或碳酸氢钠水溶液存在下，在惰性溶剂如甲苯，二甲苯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二乙氧基甲烷等中进行。典型的反应条件包括温度为约0℃-30℃，时间为约0．2-2小时。化合物Ⅰ可以通过标准方法如用酸水溶液和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，浓缩有机相和诱导Ⅰ从有机相中结晶，任选地通过加入C1-C3醇，水，醇-水混合物或脂肪烃如己烷回收。在Ⅴ的氢解中通过加入Ⅶ和可有可本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅴ化合物的方法， ＊＊＊ Ⅴ 该方法包括 （ａ）将式Ⅱ化合物，其任选地在＊对映体富集， ＊＊＊ Ⅱ 与式Ⅲ化合物在酸催化剂存在下反应， Ｈ↓［２］Ｎ－ＮＨＲ↑［３］ Ⅲ 生成式Ⅳ化合物： ＊＊＊ Ⅳ 其中， Ｒ↑［１］是Ｆ、Ｃｌ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氟代烷氧基， Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，和 Ｒ↑［３］是保护基ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［２］（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）；和 （ｂ）将式Ⅳ化合物与二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基）甲烷在路易斯酸存在下反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GD安尼斯，SF麦坎，R沙皮罗，
申请(专利权)人：纳幕尔杜邦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]