包含氘代或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的治疗组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗的氘代N,N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含氘代或部分氘代的N,N
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二甲基色胺化合物的治疗组合物
专利

[0001]本专利技术提供了用于治疗的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或多种氘代N,N
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二甲基色胺化合物，其选自N,N
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二甲基色胺化合物、α
‑
质子,α
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氘代
‑
N,N
‑
二甲基色胺化合物、α,α
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二氘代
‑
N,N
‑
二甲基色胺化合物、以及这些化合物的药学上可接受的盐，优选地其中该氘代N,N
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二甲基色胺化合物具有在与未氘代N,N
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二甲基色胺的半衰期相比时增加的半衰期。
[0002]特别地，本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐；
[0003][0004]其中化合物中氘:氕的比率大于氢中天然存在的比率；
[0005]每个R1独立地选自H和D；
[0006]R2选自CH3和CD3；
[0007]R3选自CH3和CD3；和
[0008]每个
y
H独立地选自H和D。
[0009]还提供了合成本专利技术的化合物的方法，以及这样的组合物在治疗精神或神经障碍(诸如重度抑郁障碍)中的使用方法。
[0010]专利技术背景
[0011]经典的致幻剂在治疗精神障碍中已经示出临床前和临床前景(Carhart
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Harris和Goodwin(2017),The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs:Past,Present and Future,Neuropsychopharmacology42,2105
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2113)。特别地，在随机双盲研究中，裸盖菇素(psilocybin)在一系列抑郁和焦虑评定量表中已经示出显著改善(Griffiths等人(2016),Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life
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threatening cancer:a randomised double
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blind trial,Journal of Psychopharmacology 30(12),1181
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1197)。
[0012]N,N
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二甲基色胺(DMT)也被理解为作为短效致幻剂具有治疗价值，然而其作用持续时间(20分钟以下)太短以至于限制了有效治疗。已经开发了给药方案以扩展DMT的沉浸式致幻体验(Gallimore和Strassman(2016),A model for the application of target
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controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelic experience,Frontiers in Pharmacology,7:211)。然而，这些方案在DMT代谢不良的患者中具有毒性积累的风险(进一步的讨论参见Strassman等人(1994),Dose response study of N,N
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dimethyltryptamine in humans,Arch Gen Psychiatry 51,85)。
[0013]已知α,α,β,β
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四氘代
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N,N
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二甲基色胺表现出动力学同位素效应，其与N,N
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二甲
基色胺相比在其体内药代动力学特性上表现出显著差异。已知在sp3碳中心用氘取代氢由于CH和CD键之间的键强度差异而产生“动力学同位素效应”。在1982年首次证实(Barker等人(1982),Comparison of the brain levels of N,N
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dimethyltryptamine andα,α,β,β
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tetradeutero
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N,N
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dimethyltryptamine following intraperitoneal injection,Biochemical Pharmacology,31(15),2513
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2516)，α,α,β,β
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四氘代
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N,N
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二甲基色胺在啮齿动物脑中的半衰期提示单独给予α,α,β,β
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四氘代
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N,N
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二甲基色胺将使患者在DMT空间中维持比治疗上必需的更长的时间。
[0014]专利技术概述
[0015]本专利技术部分地基于应用α,α,β,β
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四氘代
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N,N
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二甲基色胺展现出的动力学同位素效应的知识以便可控地改变N,N
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二甲基色胺的药代动力学特性的能力，从而允许更灵活的治疗性应用。特别地，通过提供包含氘代N,N
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二甲基色胺类似物、特别是在α位(即连接至二甲基氨基部分所连接的碳原子)包含至少一个氘原子的N,N
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二甲基色胺的单独的药物物质组合物，本专利技术提供了组合物和方法，其能够在临床上不依赖于输注方案或与单胺氧化酶抑制剂的组合疗法的情况下，精细调节单一剂量以维持患者与外界完全分离(本文中称为“DMT空间”)持续治疗上优化的持续时间。本专利技术提供了临床上可应用的解决方案，其在给予DMT辅助疗法中降低临床复杂性并且增加临床灵活性。
[0016]此外，我们已经观察到氘代的程度(并且由本文所公开的合成方法中输入还原剂的H:D比率代表)与对增强(即增加)母体化合物的代谢半衰期的影响之间的可量化关系。可以使用这样的技术效果可量化地提高可以用其制备氘代N,N
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二甲基色胺组合物(也就是说，分离的含氘的N,N
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二甲基色胺化合物或包含多于一种类型的选自N,N
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二甲基色胺及其氘代类似物、特别是在α位和/或N,N
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二甲基位置被氘代的那些化合物或这些化合物的药学上可接受的盐的组合物)的精确度。
[0017]因此，从第一方面来看，本专利技术提供了用于治疗用途的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或多种氘代N,N
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二甲基色胺化合物，其选自N,N
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二甲基色胺化合物、α
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质子,α
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氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物、α,α
‑
二氘代
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或包含一种或多种氘代N,N
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二甲基色胺化合物的组合物，其中所述化合物或每种化合物选自N,N
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二甲基色胺化合物、α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物、α
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质子,α
‑
氘代
‑
N,N
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二甲基色胺化合物、以及这些化合物的药学上可接受的盐。2.一种用于治疗的式(I)的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或其药学上可接受的盐：其中化合物中氘:氕的比率大于氢中天然存在的比率；并且其中：每个R1独立地选自H和D；R2选自CH3和CD3；R3选自CH3和CD3；每个
y
H独立地选自H和D。3.如权利要求2所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物，其中每个R1是H。4.如权利要求2或3所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物，其中两个
y
H都是D。5.如权利要求2至4中任一项所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物，其中R2和R3都是CD3。6.如权利要求1至5中任一项所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中所述化合物或每种化合物呈药学上可接受的盐的形式。7.如权利要求6所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。8.如权利要求1所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中所述化合物或每种化合物选自化合物1至5：
9.如权利要求1至8中任一项所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中在人肝细胞测定中，所述氘代N,N
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二甲基色胺化合物具有与未氘代N,N
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二甲基色胺相比增加的半衰期。10.如权利要求1至9中任一项所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中在线粒体级分测定中，所述氘代N,N
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二甲基色胺化合物具有与未氘代N,N
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二甲基色胺相比增加的半衰期。11.如权利要求2至10中任一项所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或包含所述化合物的组合物，其中R1是H，并且所述化合物或组合物具有188.9至196.3克/摩尔的分子量或平均分子量。12.如权利要求11所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或包含所述化合物的组合物，其中R2和R3是CH3，并且所述化合物或组合物具有189.2至190.3克/摩尔的分子量或平均分子量。13.如权利要求11所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或包含所述化合物的组合物，其中R2和R3中的一个或两个是CD3，并且所述化合物或组合物具有189.2至196.3克/摩尔的分子量或平均分子量。14.如权利要求11或13所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或包含所述化合物的组合物，其中R2和R3都是CD3，并且所述化合物或组合物具有194.3至196.3克/摩尔的分子量或平均分子量。15.如任一项前述权利要求所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其呈药物剂型的形式。16.如权利要求15所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中所述药物剂型是肠胃外剂型。17.如权利要求15所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中所述药物剂型是固体剂型。18.如权利要求15至17中任一项所述的氘代N,N
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二甲基色胺化合物或组合物，其中所
述药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：斯玛尔药物有限公司，
类型：发明
国别省市：