一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。所述方法包括以下步骤：（1）式IV所示化合物和式VI所示化合物反应，得到式VII所示化合物；（2）式VII所示化合物在碱的作用下进行水解反应，得到式

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan fumarate）化学名为5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲胺富马酸盐，CAS号为1260141
‑
27
‑
2，分子式为C
17
H
16
FN3O2S
·
C4H4O4，分子量为461.46，2014年12月首次在日本上市，商品名为Takecab，结构如下式I所示：富马酸沃诺拉赞是日本武田制药研发的一种钾离子(K
+
)竞争性酸抑制剂(P
‑
CAB)，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的治疗以及幽门螺杆菌的根除或辅助根除治疗，在临床试验中表现出较好的疗效。
[0003]目前富马酸沃诺拉赞的主要工业生产路线如下所示：以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛（式II）为起始原料，依次经过亲核取代、Borch还原胺化、与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞（式I）。r/>[0004]上述路线具有步骤短、收率高、成本低、工艺简单等优点，但是会产生一些杂质，这些杂质如果不严格控制，可能在后续临床用药时引起不良症状。研究发现，在上述路线的成
盐步骤中，温度偏高时会产生一种含量大于0.1%的杂质（式V），且在精制过程中该杂质的去除效果一般，其含量会直接影响终产品富马酸沃诺拉赞的纯度和质量，因此对该杂质的鉴定和控制非常关键。为了对富马酸沃诺拉赞的原料生产、储存过程进行质量控制，文献（一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备及表征，中国药物化学杂志，2021年10月，第31 卷第10 期）报道了一种制备式V所示杂质的方法，该方法以式IV所示化合物和富马酸为原料，在甲醇中回流反应，然后经制备液相色谱纯化，得到了式V所示杂质。但是，该方法的反应时间长达72小时，所得产物收率不到1.2%，制备液相色谱纯化操作复杂，不适合大规模生产式V所示杂质。
[0005]为了解决上述问题，亟需开发出一种反应时间更短，操作更简单，成本更低，产物收率更高的方法来制备式V所示富马酸沃诺拉赞杂质。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法。
[0007]本专利技术提供了一种制备式
Ⅴ
所示富马酸沃诺拉赞杂质的方法，所述方法包括以下步骤：（1）式IV所示化合物和式VI所示化合物反应，得到式VII所示化合物；（2）式VII所示化合物在碱的作用下进行水解反应，得到式
Ⅴ
所示富马酸沃诺拉赞杂质；其中，R为甲基、乙基、丙基、叔丁基、烯丙基或苄基。
[0008]进一步地，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~2）；所述反应的溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、丙酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二甲基乙酰胺；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：（3~20）mL。
[0009]进一步地，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~1.5）；所述反应的溶剂为二甲亚砜；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：5 mL。
[0010]进一步地，步骤（1）中，所述反应的温度为50~100 ℃，时间为4~24h。
[0011]进一步地，步骤（1）中，所述反应结束后，还包括以下后处理步骤：加水淬灭反应，加入乙酸乙酯，分液，分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯萃取两次，再次分出有机相，将有机相合并；将合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到油状粗品，将油状粗品重结晶，过滤，收集滤饼干燥，得到式VII所示化合物。
[0012]进一步地，所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物。
[0013]进一步地，步骤（2）中，所述碱为无机碱；所述水解反应的溶剂为水或水和有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二甲基乙酰胺；所述式VII所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：（2~10）mL。
[0014]进一步地，步骤（2）中，所述无机碱为碳酸氢钾﹑碳酸氢钠﹑氢氧化锂﹑碳酸钾﹑碳酸钠﹑氢氧化钠或氢氧化钾；所述水解反应的溶剂为水和四氢呋喃的混合物；所述式VII所示化合物、水和四氢呋喃的质量体积比为1g：2 mL：2 mL。
[0015]进一步地，步骤（2）中，所述水解反应的温度为
‑
10~20℃，时间为2~8 h，体系pH为10~11。
[0016]进一步地，步骤（2）中，所述水解反应结束后，还包括以下后处理步骤：向反应结束后的体系中加酸调节体系pH至4~5，浓缩，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯洗涤后，浓缩至固体析出，过滤，得到粗品，将粗品用甲醇打浆，过滤，收集滤饼干燥，得到式
Ⅴ
所示富马酸沃诺拉赞杂质。
[0017]与现有技术相比，本专利技术提供的富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法具有以下有益效果：1.本专利技术的方法中，式IV所示化合物与式VI所示富马酸酯经过Michael加成得到化合物
Ⅶ
，化合物
Ⅶ
经过水解反应得到式V所示富马酸沃诺拉赞杂质，两步反应总收率明显提高，高达80%。
[0018]2.本专利技术的方法具有合成路线短，反应条件温和，绿色环保，原料价廉易得，纯化方法简单，工艺稳定、容易重现、成本低，收率高等优点，适合批量生产式V所示富马酸沃诺拉赞杂质。
[0019]综上，本专利技术提供的富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法对富马酸沃诺拉赞原料生产、储存过程中的质量控制具有重要意义。
[0020]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0021]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
附图说明
[0022]图1：实施例1所得式
Ⅴ
所示化合物的HPLC图。
[0023]图2：实施例1所得式
Ⅴ
所示化合物的质谱图。
[0024]图3：实施例1所得式
Ⅴ
所示化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式
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所示富马酸沃诺拉赞杂质的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（1）式IV所示化合物和式VI所示化合物反应，得到式VII所示化合物；（2）式VII所示化合物在碱的作用下进行水解反应，得到式
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所示富马酸沃诺拉赞杂质；其中，R为甲基、乙基、丙基、叔丁基、烯丙基或苄基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~2）；所述反应的溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、丙酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二甲基乙酰胺；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：（3~20）mL。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~1.5）；所述反应的溶剂为二甲亚砜；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：5 mL。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应的温度为50~100 ℃，时间为4~24h。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应结束后，还包括以下后处理步骤：加水淬灭反应，加入乙酸乙酯，分液，分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯萃取两次，再次分出有机相，将有机相合并；将合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到油...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春燕，吴天振，黄帝，谢琴，
申请(专利权)人：四川美域高生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：