一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，本发明专利技术涉及医药技术领域。所述复合药剂由外向内包括外层包覆层、外层药剂层、中部隔离层以及内层药剂层，所述外层药剂层和内层药剂层中的药剂至少包括二氢杨梅素四氢吡咯，所述内层药剂层包裹在所述中部隔离层内侧，所述中部隔离层包括位于内侧的肠溶长效释放层以及位于外侧的吸附层。科学研究已经证实，二氢杨梅素可用于阿尔兹海默症，帕金森症等神经精神类疾病的治疗，还可以用于失眠和情绪障碍。不过，由于该药剂还原性强，而且在碱性环境不够稳定，本发明专利技术的二氢杨梅素四氢吡咯提供了更好的释放环境，保证该药剂的长效释放和吸收。吸收。吸收。

【技术实现步骤摘要】
一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种基于二氢杨梅素的复合药剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
[0003]阿尔茨海默病的病因研究一直尚未有所突破，目前的治疗药物主要以症状缓解为主。
[0004]阿尔兹海默症的常用治疗药剂主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂和N
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甲基
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D
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门冬氨酸受体拮抗剂，比如，卡巴拉汀、石杉碱甲、多奈哌齐以及美金刚等。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以提高脑内乙酰胆碱的水平，加强突触传递；N
‑
甲基
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D
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门冬氨酸（NMDA）能够调节谷氨酸活性、拮抗NMDA受体。
[0005]二氢杨梅素（Dihydromyricetin，以下简称DHM）是一种从枳椇属和藤茶中提取出的天然类黄酮化合物，由于其具有各种健康益处已被广泛应用于补品市场。科学研究已经证实，二氢杨梅素可用于阿尔兹海默症，帕金森症等神经精神类疾病的治疗，还可以用于失眠和情绪障碍。不过，由于该药剂还原性强，而且在碱性环境不够稳定，其很难实现长效释放和吸收。
[0006]但是，由于DHM是一种天然类黄酮化合物，其具有一些缺点，例如在氧气、光和高温暴露环境中易于降解和氧化，溶解性和稳定性低，将其开发为阿尔茨海默病（以下简称AD）和其它神经退行性疾病治疗药物存在许多限制，在制剂研发上也面临许多困难，使制剂生产受到影响。
[0007]在中国《中成药》期刊，2021年12月第43卷第12期，魏永鸽等人发表有“二氢杨梅素磷脂复合物及其滴丸的制备及其体内药动学比较”，公开了制备二氢杨梅素磷脂复合物及其滴丸，并比较其体内药动学。滴丸可改善二氢杨梅素磷脂复合物的累积溶出度及口服生物利用度。
[0008]我公司与美国麻省理工学院的梁教授团队在联合研究中发现了二氢杨梅素苯酚茶酸素、二氢杨梅素四氢吡咯可以有效提升二氢杨梅素的吸收效率并将其应用到疾病的动物学实验中。
[0009]但是，阿尔兹海默症是一个需要持续治疗和持续供药的病症，二氢杨梅素在酸性条件下稳定，因此，二氢杨梅素最好是在胃和十二指肠部位吸收，但是药物在胃部停留时间有限，很难形成长效、稳定供药。

技术实现思路

[0010] 针对上述问题，本专利技术提供了一种基于二氢杨梅素四氢吡咯的复合药剂，既可以
解决二氢杨梅素的稳定性问题，又可以提供长效的体内药物供给、又避免（减少）破坏患者体内自身的酸碱度平衡。
[0011]专利技术原理专利技术人在研发的过程中注意到，虽然二氢杨梅素四氢吡咯在溶解性、稳定性方面得到了改进，该复合物发挥核心作用的依然是二氢杨梅素，消化和吸收过程中，由于是小分子，水溶性的提升使其在胃部可以快速地扩散、然后被人体被吸收，使得体内含量飙升，但是，二氢杨梅素具有抗氧化性，其可以与体内过多物质发生反应和作用，药效难以持久。因此，为了提高其在阿尔茨海默等精神类疾病的应用推广效率，必须维持其长效性。因此，专利技术尝试分批次进行药物释放和吸收。
[0012]考虑到绝大部分人群胃部和肠道中的酸碱性是存在差异的，胃部呈酸性，而肠道偏碱性，而二氢杨梅素在酸碱性测试过程中证实，其在酸性条件下稳定，而在碱性条件下不稳定。为了保障胃部和肠道的双重长效吸收，需要保证药物释放过程中，环境的偏酸性条件，而若在药物中引入过多酸性调制材料，则容易引发服用者的不适反应。因此，专利技术人提出了以患者自身胃部的酸性液体，通过吸附材料带入到肠道中，调节患者肠道内的碱性，辅以溶解后酸性的包衣（肠溶型 II号丙烯酸树脂中的羧基与氢氧根离子结合形成盐），配合药物内掺杂的呈酸性的维生素，三种方式叠加，为药物的二次释放提供更好地吸收环境，为二氢杨梅素四氢吡咯提供更稳定的释放环境，并且减少破坏患者体内自身的总体酸碱度平衡的同时为患者补充营养元素。
[0013]具体而言，本专利技术提供一种基于二氢杨梅素的复合药剂，所述复合药剂由外向内依次包括外层包覆层、外层药剂层、中部隔离层以及内层药剂层，所述外层药剂层和内层药剂层中的药剂至少包括二氢杨梅素四氢吡咯，所述内层药剂层包裹在所述中部隔离层内侧，所述中部隔离层包括位于内侧的肠溶长效释放层以及位于外侧的吸附层，所述外层药剂层包覆在所述中部隔离层与外层包覆层之间，所述外层药剂层与所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，分别占据复合药剂总药剂量的30~70%，所述外层药剂层在服用者胃部释放，所述中部隔离层用于在外层药剂层释放后吸附患者的胃液成分，所述内层药剂层用于在患者肠道中释放。
[0014]在一种优选实现方式中，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素与多孔碳吸附材料的混合层。
[0015]在一种优选实现方式中，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素层、环糊精、多孔碳吸附材料以及硬脂酸的混合层。
[0016]在另一种优选实现方式中，所述外层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的40
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45%，所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的55
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60%。
[0017]另一方面，本专利技术提供一种基于二氢杨梅素的复合药剂的制备方法，所述方法包括：（1）、制备多孔吸附材料；（2）、制备二氢杨梅素；
（3）、利用二氢杨梅素制备二氢杨梅素四氢吡咯；（4）、利用长效释放包衣材料的有机溶液来制备中部隔离层，所述中部隔离层包括内侧的肠溶长效释放层和外侧的吸附层，制备二氢杨梅素四氢吡丸剂或片剂，利用制备中部隔离层的浆液对所述丸剂或片剂进行包衣形成中部隔离层，在中层吸附层外侧包裹外层二氢杨梅素四氢吡咯层，在外层二氢杨梅素四氢吡咯层的外侧设置外层包覆层。
[0018]在另一种优选实现方式中，所述步骤（1）包括：准备高韧性、无掺杂的多孔纤维材料（含碳纤维材料，纯木制成的多孔板或多孔纸等），采用水和乙醇分别清洗干净，烘干待用；将清洗后的多孔纤维材料置于反应炉中，在惰性气体保护下逐渐升温，将温度升至850
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950度，高温碳化处理，处理25分钟，向反应炉中匀速通入氨气，继续高温处理20
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40分钟，获得碳吸附材料，将所获得的碳吸附材料进行粉碎，置于汽化炉中，加热至800
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1200度，通入保护气体和还原气体，通入碳源气体CH4进行气相沉积，进而在表面形成更加复杂多孔的表面结构。
[0019]在另一种优选实现方式中，所述步骤（2）包括：S1
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1：在10.0 mmol 的2,4,6
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，其特征在于，所述复合药剂由外向内依次包括外层包覆层、外层药剂层、中部隔离层以及内层药剂层，所述外层药剂层和内层药剂层中的药剂至少包括二氢杨梅素四氢吡咯，所述内层药剂层包裹在所述中部隔离层内侧，所述中部隔离层包括位于内侧的肠溶长效释放层以及位于外侧的吸附层，所述外层药剂层包覆在所述中部隔离层与外层包覆层之间，所述外层药剂层与所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，分别占据复合药剂总药剂量的30~70%，所述外层药剂层在服用者胃部释放，所述中部隔离层用于在外层药剂层释放后吸附患者的胃液成分，所述内层药剂层用于在患者肠道中释放。2.根据权利要求1所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，其特征在于，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素与多孔碳吸附材料的混合层。3.根据权利要求1所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，其特征在于，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素层、环糊精、多孔碳吸附材料以及硬脂酸的混合层。4.根据权利要求1所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，其特征在于，所述外层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的40
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45%，所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的55
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60%。5.一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂制备方法，其特征在于，所述方法包括：（1）、制备多孔吸附材料；（2）、制备二氢杨梅素；（3）、利用二氢杨梅素制备二氢杨梅素四氢吡咯；（4）、利用长效释放包衣材料的有机溶液来制备中部隔离层，所述中部隔离层包括内侧的肠溶长效释放层和外侧的吸附层，制备二氢杨梅素四氢吡丸剂或片剂，利用制备中部隔离层的浆液对所述丸剂或片剂进行包衣形成中部隔离层，在中层吸附层外侧包裹外层二氢杨梅素四氢吡咯层，在外层二氢杨梅素四氢吡咯层的外侧设置外层包覆层。6.根据权利要求5所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂制备方法，其特征在于，所述步骤（1）包括：准备高韧性、无掺杂的多孔纤维材料，采用水和乙醇分别清洗干净，烘干待用；将清洗后的多孔纤维材料置于反应炉中，在惰性气体保护下逐渐升温，将温度升至850
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950度，高温碳化处理，处理25分钟，向反应炉中匀速通入氨气，继续高温处理20
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40分钟，获得碳吸附材料，将所获得的碳吸附材料进行粉碎，置于汽化炉中，加热至800度，通入保护气体和还原气体，气流平稳后，通入碳源气体进行气相沉积，进而在表面形成更加复杂多孔的结构。7.根据权利要求6所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂制备方法，其特征在于，所述步骤（2）包括：S1
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1：在10.0 mmol 的2,4,6
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三羟基苯乙酮中加入20 mL无水二氯甲烷和30mmol的N,N
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二异丙基乙基胺，低温下缓慢加入氯甲基甲醚，反应完成后，减压去除溶剂，得2
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羟基
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【专利技术属性】
技术研发人员：梁京，童明庆，
申请(专利权)人：北京佳福瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：