一种酰胺类化合物的不对称C-H键芳基化反应的方法技术

本发明专利技术提供了一种酰胺类化合物的不对称C

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法


[0001]本专利技术涉及不对称催化
，尤其涉及一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法。

技术介绍

[0002]酰胺类化合物是天然生物活性分子和合成有机化合物中最常见的化合物之一。酰胺类化合物在药物化学、生物化学以及高分子合成等领域都有着重要作用。研究表明，超过四分之一的药物是酰胺类化合物，比如乙酰苯胺是制备磺胺药物的中间体。并且，很多重要的天然产物，如蛋白质、多肽、维持生物各种日常生活的酶等均含有大量的酰胺键。另外，应用广泛的高分子材料，如尼龙等也是由大量酰胺键组成的聚酰胺高分子。
[0003]发展酰胺类化合物C(sp3)
‑
H键的选择性芳基化一直以来都是有机分子后期官能化的重要研究内容。Zheng Jing等报道了Rh(Ⅲ)催化d N
‑
甲氧基
‑1‑
吲哚
‑1‑
羧酰胺与芳基硼酸的选择性偶联反应，通过不同反应条件或取代基的变换，顺利地实现了芳基化、[4+2]环化和[4+1]环化3种不同的反应。J.Wencel
‑
Delord等发展了一种Rh(Ⅲ)催化的选择性脱氢交叉偶联反应，即苯甲酰胺和芳基卤化物通过双C—H键活化作用形成联芳基产物。Huang Yuming等报道了[Rh(PPh3)3Cl]催化芳香胺衍生物与各种杂芳烃的区域选择性C—H键活化交叉偶联反应。
[0004]但目前酰胺类化合物C(sp3)/>‑
H键的选择性芳基化反应存在区域选择性差等缺点。因此急需一种高选择性、高收率的方法用于构建酰胺类化合物的各种芳基结构。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中所存在的不足，本专利技术提供了一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，其解决了现有技术中存在的选择性低、收率低的问题。
[0006]本专利技术一方面，提供一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，包括将式2所示的化合物、芳基氟硼酸盐、催化剂、配体、添加剂、氧化剂、碱、水和溶剂在氮气条件下混合搅拌，进行交叉偶联反应，生成目标化合物1，其反应方程式如下所示：
[0007][0008]其中，R1为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基中的一种，Ar为芳基或取代的芳基；Ar
F
为氟取代的芳基。
[0009]进一步地，所述芳基氟硼酸盐包括苯基氟硼酸钾、对甲氧基苯基氟硼酸钾、对甲基苯基氟硼酸钾、对氰基苯基氟硼酸钾、对氯苯基氟硼酸钾、对溴苯基氟硼酸钾中的一种。
[0010]进一步地，所述催化剂为Pd(OAc)2。
[0011]进一步地，所述配体的化学结构如式3所示：
[0012][0013]其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。
[0014]进一步地，所述配体的制备方法为在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物与式5的化合物发生反应，制备式3所示的化合物，反应式如下：
[0015][0016]其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。
[0017]进一步地，所述反应包括以下条件中的至少一种：
[0018](1)所述有机溶剂为二氯甲烷；
[0019](2)所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺；
[0020](3)式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物:式5所示的化合物:酰化剂:有机碱的摩尔比为0.9
‑
1:1
‑
1.1:1.3
‑
1.5:3；按mol/L计，式A所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物:催化剂为1:0.01；
[0021](4)所述反应的时间为5
‑
7小时，反应温度为0℃
‑
室温。
[0022]进一步地，所述氧化剂为1,4
‑
苯醌，所述添加剂为Ag2CO3，所述碱为Na2CO3，所述溶剂为叔戊醇。
[0023]进一步地，所述式2化合物:芳基氟硼酸盐:催化剂:配体:添加剂:氧化剂:碱:水的摩尔当量比为1:2:0.1:0.2:2:0.5:2.5:5。
[0024]进一步地，按mol/L计，所述式2化合物:溶剂为1:5。
[0025]进一步地，反应温度为40
‑
50℃，反应时间为20
‑
24h。
[0026]其中，化合物4a的合成方法包括以下步骤：
[0027][0028]在氮气保护下，将化合物a(10mmol)和四氢呋喃(200mL)加至反应瓶中，向反应体系内加入NaH(5mmol)，加入过程中控温0
‑
10℃。随后向体系内滴加碘甲烷的THF溶液(5mmol MeI in 60mL THF)，控温0
‑
10℃，滴毕反应6
‑
12小时，反应液经淬灭柱层析得到产品b,收率为77％。
[0029]在氮气保护下，将化合物b(10mmol)和二氯甲烷(100mL)加至反应瓶中，向反应体系内加入吡啶(15mmol)。随后向体系内滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液(13mmol Tf2O in 60mL DCM)，控温0
‑
10℃，滴毕反应6
‑
12小时，反应液经淬灭柱层析得到产品c,收率为91％。
[0030]在氮气保护下，将化合物c(10mmol)和甲醇(100mmol)、乙腈(100mL)、三乙胺(30mmol)加至反应瓶中。随后向体系内加入PdCl2(dppf)(0.5mmol),加毕，置换CO三次，加压至2.5MPa,80℃下反应16
‑
24小时，反应液经淬灭柱层析得到产品d,收率为80％。
[0031]在氮气保护下，将化合物d(10mmol)和DCM(500mL)加至反应瓶中。随后向体系内滴加BBr3(30mmol),控温
‑
20℃—10℃。加毕,反应6
‑
8小时，反应液经淬灭柱层析得到化合物e,收率为65％。
[0032]在氮气保护下，将化合物e(10mmol)和二氯甲烷(100mL)加至反应瓶中，向反应体系内加入吡啶(15mmol)。随后向体系内滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液(13mmol Tf2O in 60mL DCM)，控温0
‑
10℃，滴毕反应6
‑
12小时，反应液经淬灭柱层析得到化合物f,收率为88％。
[0033]在氮气保护下，将化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，其特征在于：包括将式2所示的化合物、芳基氟硼酸盐、催化剂、配体、添加剂、氧化剂、碱、水和溶剂在氮气条件下混合搅拌，进行交叉偶联反应，生成目标化合物1，其反应方程式如下所示：其中，R1为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基中的一种，Ar为芳基或取代的芳基；Ar
F
为氟取代的芳基。2.如权利要求1所述的一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，其特征在于：所述芳基氟硼酸盐包括苯基氟硼酸钾、对甲氧基苯基氟硼酸钾、对甲基苯基氟硼酸钾、对氰基苯基氟硼酸钾、对氯苯基氟硼酸钾、对溴苯基氟硼酸钾中的一种。3.如权利要求1所述的一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，其特征在于：所述催化剂为Pd(OAc)2。4.如权利要求1所述的一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，其特征在于：所述配体的化学结构如式3所示：其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。5.如权利要求4所述的一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，其特征在于：所述配体的制备方法为在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物与式5的化合物发生反应，制备式3所示的化合物，反应式如下：其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。6.如权利要求5所述的一种酰胺类化合物的不对称C
‑
H键芳基化反应的方法，其特征在于：所述反应包括以下条件中的至少一种：(1)所述有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：严普查，周波，华允宇，郑聪，韩晓庆，程厚安，胡小威，李原强，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：