用作抗癌剂的奎宁环酮类似物制造技术

本公开内容包括式(I)和式(A)的化合物其中R1、R2、R3、m、n、k和L在本文中定义。还公开了使用这些化合物治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗癌剂的奎宁环酮类似物
[0001]参引的相关申请
[0002]本申请要求于以下申请日提交的美国临时专利申请的权益：第62/972,002号，2020年2月9日提交；63/002,106号，2020年3月30日提交；63/019,374号，2020年5月3日提交；和63/053,592号，2020年7月18日提交，上述每个申请的全部内容通过引用纳入本文。

技术介绍

[0003]据报道，APR
‑
246和PRIMA
‑
1具有抗癌活性[Bykov VJ,et al,Nature Medicine.2002Mar；8(3):282
‑
8,Lambert JM,et al,Cancer Cell.2009May 5,15(5),376
‑
88；Perdrix A,et al,Cancers(Basel).2017Dec 16,9(12)；Zhang Q,Cell Death Dis.2018May 1,9(5),439；Omar SI,et al,Oncotarget.2018Dec 14；9(98):37137
‑
37156]正在进行APR
‑
246针对癌症患者的III期试验。APR
‑
246的一个主要缺点是它是一种静脉注射药物。注射必须在诊所进行，这限制了许多偏远地区患者的使用，给患者及其护理人员带来压力，并增加了医疗保健系统的成本。
[0004]尽管APR
‑
246和PRIMA
‑
1对本领域做出了重大贡献，但仍非常需要在本领域继续寻找具有可接受的口服生物利用度的改良药物。
[0005]
技术实现思路
概述
[0006]本专利技术涉及3
‑
奎宁环酮的一类衍生物。因此，本专利技术的化合物可用于治疗癌症患者。本专利技术的化合物可用于治疗患有诸如自身免疫性疾病或炎症性疾病的患者。
[0007]一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或其N
‑
氧化物，或所述式(I)化合物或其N
‑
氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药：
[0008][0009]其中，
[0010]k为0、1、2、3、4、5或6；
[0011]R1代表H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH(CH2)pR
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)ORa、
‑
OC(O)Ra、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
d
选择性取代；
[0012]R2代表H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、烷基
‑
OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH(CH2)
p
R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
S(O)(＝N(R
b
))R
c
、
‑
N＝S(O)R
b
R
c
、＝NR
b
、
‑
SO2N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)SO2R
c
，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
d
选择性取代；
[0013]R3代表H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH(CH2)
p
R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
S(O)(＝N(R
b
))R
c
、
‑
N＝S(O)R
b
R
c
、＝NR
b
、
‑
SO2N(R
b
)R、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其N
‑
氧化物，或所述式(I)化合物或其N
‑
氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药：其中，k为1、2、3、4、5或6；R1代表烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH(CH2)
p
R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
d
选择性取代；R2代表H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、烷基
‑
OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH(CH2)
p
R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
S(O)(＝N(R
b
))R
c
、
‑
N＝S(O)R
b
R
c
、＝NR
b
、
‑
SO2N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)SO2R
c
，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
d
选择性取代；R3代表H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH(CH2)
p
R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
S(O)(＝N(R
b
))R
c
、
‑
N＝S(O)R
b
R
c
、＝NR
b
、
‑
SO2N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)SO2R
c
、其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
d
选择性取代；Z0代表不存在、O、N(R
a
)或S；R4代表烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH
‑
(CHR
b
)COOR
c
、
‑
NH(CH2)
p
R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
，其中所述烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
d
选择性取代；R4代表烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
烷基
‑
R
a
、
‑
NH
‑
(CHR
b
)COOR
c
、
‑
NH(CH2)
p
R
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)N(R
b
)R
c
、
‑
N(R
b
)C(O)R
c
，其中所述烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
d
选择性取代；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立代表H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、C(O)NHOH、C(O)OH、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
芳基、C(O)NH2、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代
‑
烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个R
e
选择性取代；R
e
代表H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、C(O)NHOH、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
芳基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；两个R1基团，与它们所连接的原子一起，可选择形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述R1的环烷基或杂环烷基可被一个或多个R
d
选择性取代；R2和R3基团，与它们所连接的原子一起，可选择形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述的环烷基或杂环烷基可被一个或多个R
d
选择性取代；m、n、k和p各自独立代表0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物由式(II)表示：3.根据权利要求2所述的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物由式(III)表示：4.根据权利要求3所述的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物由式(IV)表示：5.根据权利要求4所述的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物由式(V)表示：
6.根据权利要求1所述化合物或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，均选自以下化合物：(1R,2S,4S,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2S,4R,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2R,4S,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2R,4R,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2S,4S,6R)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2S,4R,6R)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2R,4S,6R)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2R,4R,6R)
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
甲基奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2R,4S,6R)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2R,4R,6R)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2S,4S,6R)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2R,4R,6S)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2R,4S,6S)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2S,4R,6R)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2S,4R,6S)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2S,4S,6S)
‑6‑
乙基
‑2‑
(羟甲基)
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2S,4S,6R)
‑2‑
(羟甲基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2R,4R,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2R,4S,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2S,4R,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1R,2S,4S,6S)
‑2‑
(羟甲基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲氧基甲基)奎宁环
‑3‑
酮,(1S,2S,4R,6R)

【专利技术属性】
技术研发人员：陈怡，
申请(专利权)人：新波制药有限公司，
类型：发明
国别省市：