一种提高ACE2酶活性并抑制新冠病毒S蛋白与ACE2特异性结合的珍珠多肽及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种来源于海水珍珠的生物活性肽，其氨基酸序列为Ile

【技术实现步骤摘要】
一种提高ACE2酶活性并抑制新冠病毒S蛋白与ACE2特异性结合的珍珠多肽及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及一种来源于海水珍珠的可以提高ACE2酶活性并抑制新冠病毒S蛋白与ACE2特异性结合的珍珠多肽及其应用。

技术介绍

[0002]血管紧张素转化酶2(Angiotensin
‑
converting enzyme 2,ACE2)是具有单一胞外催化结构域的Ⅰ型跨膜糖蛋白。ACE2广泛存在于多种细胞表面，如心脏、肾脏、肺、心血管系统、肠道、睾丸、肝、胰腺和中枢神经系统等细胞表面。ACE2是肾素
‑
血管紧张素系统(renin
‑
angiotensin system,RAS)中强力负调节因子，是RAS失衡引起的相关疾病的重要治疗靶点。ACE2可以将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素1
‑
9，通过降低底物水平的方式平衡ACE的作用；以及将血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素1
‑
7，血管紧张素1
‑
7与血管紧张素Ⅱ的作用恰恰相反，可以诱导血管舒张和降低血压，可作为有益的血管扩张剂和抗增殖剂，ACE2在心血管系统和许多其他器官中显示出保护作用。
[0003]RAS系统失衡会导致血管功能障碍，血管功能障碍是动脉粥样硬化和心血管疾病(CVD)的主要原因。修复血管功能障碍和其他病理变化的一种方法是通过增加ACE2的活性来平衡血管紧张素Ⅱ的作用。Craceower等人发现ACE2基因敲除小鼠有严重的心脏功能障碍，ACE2可能具有重塑和调节心脏功能的潜力。Uri等人验证了血清中ACE2活性降低是心脏收缩功能异常的选择性生物标志。ACE2的缺失会增强对心力衰竭的敏感性，进一步研究证实，患有左心室收缩功能障碍的患者血浆中ACE2活性增加，左心室收缩功能障碍是冠心病、猝死、心力衰竭和中风的重要危险因素。但增加ACE2的水平可以预防和逆转心力衰竭的表型。ACE2和血管紧张素1
‑
7已成为抵抗心力衰竭的主要保护途径。
[0004]RAS系统失衡还与组织纤维化密切相关，RAS目前被认为是存在于心、肾、肺和肝等组织局部的内分泌系统之一，其中血管紧张素Ⅱ作为该系统的主要效应分子，通过血管紧张素受体(ATR)介导成纤维细胞促进组织纤维化形成。如Konigshoff M等发现血管紧张素Ⅱ通过AT1R受体介导原代肺成纤维细胞迁移促进肺纤维化的形成。在肾脏中，据报道，肾脏损伤很大程度上是通过血管紧张素Ⅱ介导的。高血压性肾病是高血压的常见并发症，其主要机制之一是与血管紧张素Ⅱ相关的炎症，氧化应激和肾组织纤维化。有研究表明ACE2基因敲除会导致糖尿病小鼠的血压升高、肾小球损伤和肾纤维化。在心脏中，糖尿病状态下RAS失衡参与心肌纤维化的形成，PI3K/Akt/m TOR信号通路调控心肌纤维化的作用。心脏成纤维细胞(CFs)过度增殖、胶原合成增多及比例失调所导致的心肌纤维化是高血压左室肥厚的细胞病理学基础之一。ACE2因此成为多组织纤维化治疗的靶点，血管紧张素1
‑
7不仅参与血压调节，也在抗组织纤维化过程中发挥作用。如有研究表明血清ACE2的表达水平与肝纤维化程度呈负相关。
[0005]RAS系统的失衡在一些炎症性疾病的发病机理上呈推动性作用，一些研究发现RAS系统的非正常性激活推动了血管硬化性疾病的进程，具体机制可包括血管紧张素Ⅱ因某些
原因在血管内的堆积促进的炎症反应。有实验证据显示主要炎症信号通路比如NFκΒ通路可因ACE2的降低表达而被激活，可造成炎症因子的过量释放，内皮细胞功能失调、氧化应激反应(一系列能够造成组织损伤的反应)、血栓形成等一系列促进血管硬化的机制。与之相反，与ACE2及其代谢产物血管紧张素1
‑
7相关的信号通路的激活则被认为具有抗炎症、抗氧化的作用，研究发现可能机制为ACE2的表达与抗氧化通路Nrf2激活的正向相关联。有临床证据显示，ACE2的蛋白表达在已形成的血管硬化斑块内会有所减少，势必会造成血管紧张素Ⅱ的堆积，以及减少血管紧张素1
‑
7的产生。提高ACE2活性可以在炎症过程中发挥着重要的抗炎或保护作用。
[0006]ACE2是治疗2型糖尿病及其并发症的重要靶点，高血压往往与胰岛素抵抗并存，胰岛素抵抗是糖尿病、代谢综合征的共同病理生理基础，因而改善机体胰岛素抵抗状态成为防治糖尿病和代谢综合征的重要措施之一。研究表明血管紧张素II等诱导的内皮功能紊乱以及炎症在胰岛素抵抗发生过程中扮演了重要角色。因此可以通过提高ACE2表达或者活性来消除糖尿病及其并发症中过度活跃的血管紧张素Ⅱ的影响。ACE2能够通过增加胰岛血流灌注、抑制细胞凋亡，促进胰岛素分泌，有效延缓糖尿病患者胰岛素功能衰退的发展。在糖尿病微血管和大血管病变的病理生理过程中，ACE2发挥抗ACE效应，调控心脏、视网膜和肾脏的缩、扩血管的平衡。ACE2及其激活剂，在糖尿病及其并发症的防治领域具有极其广阔的临床应用前景。
[0007]中枢神经系统中存在独立的自分泌的RAS系统，血管紧张素Ⅱ可能作为神经递质或神经调质参与中枢伤害性感受信息的传递，在疼痛的产生中发挥重要作用。
[0008]近年来，有报道将血管紧张素受体拮抗剂或其他相关肽应用于临床疼痛的治疗。Rice等将小分子AT2R拮抗剂EMA401用于183例带状疱疹后神经痛患者，进行了双盲、随机、安慰剂对照的2期临床研究。结果显示，与安慰剂相比EMA401对患者产生了良好的止痛作用，且耐受性良好。血管紧张素1
‑
7是下丘脑和延髓腹外侧区等与动脉压反射控制相关区域的重要神经调质。在这些部位，血管紧张素1
‑
7产生的心血管效应被A
‑
779(MasR拮抗剂)阻断，表明血管紧张素1
‑
7可能作用于脑Mas受体。研究表明，血管紧张素1
‑
7可作用于MasR和AT1R，而作用在MasR产生的抗伤害感受作用远大于其作用在AT1R导致的疼痛反应。目前的研究表明血管紧张素1
‑
7/Mas受体轴可能是今后用于治疗神经性疼痛及炎症性疼痛的有效途径。在2型糖尿病小鼠中观察到的神经性疼痛涉及ACE2/血管紧张素1
‑
7/Mas受体途径的下调，这种下调是由表达ACE2的脊髓背角神经元的丧失引起的。由于激活ACE2/血管紧张素1
‑
7/Mas受体途径可以缓解痛觉过敏，外源补充血管紧张素1
‑
7是缓解2型糖尿病神经性疼痛的有效治疗策略。因此提高ACE2活性是研发缓解神经性疼痛的药物的重要靶点。
[0009]综上所述，研究如何放大ACE2的酶促活性，使更多的血管紧张素Ⅱ转换为血管紧张素1
‑
7从而发挥有益的生物学效应，具有重要的疾病治疗价值。
[0010]冠状病毒的S蛋白可以与ACE2特异性结合并介导病毒进入宿主细胞的过程，该过程是冠状病毒识别并侵入宿主细胞的起始过程。ACE2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种来源于海水珍珠的生物活性肽，命名为SCOL多肽，其特征在于，其氨基酸序列为Ile
‑
Pro
‑
Ser
‑
Thr
‑
Thr
‑
Pro
‑
Phe
‑
Pro
‑
Ser
‑
Thr
‑
Thr
‑
Val
‑
Ala
‑
Thr
‑
Thr
‑
Thr
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓军，张荣庆，张静，尹泽慧，姚丽萍，章真，
申请(专利权)人：浙江清华长三角研究院，
类型：发明
国别省市：