脂质体制剂制造技术

本发明专利技术提供了优选地用于治疗、缓解、延迟、治愈和/或预防癌症的热敏性脂质体及其制剂。治愈和/或预防癌症的热敏性脂质体及其制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质体制剂


[0001]本专利技术涉及优选地用于治疗癌症、更优选地用于治疗软组织肉瘤的热敏性脂质体及其组合物的领域。

技术介绍

[0002]已提出将刺激响应性纳米载体诸如热敏性脂质体(thermosensitive liposome；TSL)作为各种活性药物成分的药物递送系统。Yatvin等人描述了第一种在加热时释放亲水性活性药物成分的热敏性脂质体制剂[1](基于1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)和1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC))。
[0003]在人类临床试验中评估由Needham等人[2]开发的基于溶血脂的热敏性脂质体(lysolipid
‑
based thermosensitive liposome；LTSL)制剂。该制剂由DPPC、1
‑
硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(S
‑
Lyso
‑
PC)和1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
N
‑
甲氧基(PEG)
‑
2000(DSPE
‑
PEG2000)构成。然而，该制剂在血流中展示出不令人满意的稳定性。
[0004]为了克服该稳定性问题，开发了1,2
‑
二酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸
‑
外消旋
‑
寡
‑
甘油(PG
n
)。在2004年，描述了一种用于热敏性脂质体的磷脂组合物DPPC/DSPC/DPPG
2 50:20:30(mol/mol)(DPPG2‑
TSL
30％
)[3]。该制剂已在体外与LTSL制剂进行了广泛的比较。然而，尚未研究如何实现这些制剂的长期储存[4,5]。
[0005]因此，在本领域中存在实现基于DPPG2‑
TSL的药物递送系统的未满足的需求，所述系统具有合适的稳定性以允许工业规模制造和长期储存。特别地，用于人类患者的热敏性脂质体制剂的临床前开发中的挑战是实现在不影响向患者的实体肿瘤的热诱导局部药物递送所需的温度>39℃下的不稳定性的情况下稳定且可长期储存的制剂。最佳制剂必须在不存在影响患者的治疗功效和安全性的质量关键规格变化的情况下经受住工业规模制造过程并且需要是可长期储存的。

技术实现思路

[0006]热敏性脂质体
[0007]在第一方面，本专利技术提供了一种热敏性脂质体，其包含双层和脂质体内缓冲液，其中所述双层中的1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸二甘油(DPPG2)的摩尔浓度为至少15％，其中所述热敏性脂质体包含活性药物成分，并且其中所述活性药物成分与包含在所述双层中的脂质之间的摩尔比为0.05至0.3。这样的热敏性脂质体在本申请中被称为根据本专利技术或本专利技术的脂质体或者根据本专利技术或本专利技术的热敏性脂质体。
[0008]除非另有明确定义，否则在本专利技术的上下文中，双层中的脂质的摩尔浓度是指所述脂质的摩尔量与包含在所述双层中的所有脂质的总摩尔量的比率。
[0009]脂质体是包含至少一个双层和脂质体内缓冲液的球形系统，其中所述脂质体内缓冲液是由所述双层包围的水溶液(参见图1)。如技术人员所熟知的，双层包含两层两亲性分
子，其取向方式使得双层的超分子结构的特征在于两个亲水表面由疏水中间体隔开。脂质体的脂质体内缓冲液是由包含在所述脂质体中的双层包围的任何水溶液。脂质体外缓冲液为水溶液，其中所述脂质体是分散的。很明显，脂质体内缓冲液接触双层的凹亲水表面，而脂质体外缓冲液接触双层的凸亲水表面。
[0010]脂质体可以是单层或多层的。单层脂质体仅含有包围脂质体内缓冲液的单一双层，而多层脂质体包含多于一个双层。在多层脂质体中，外部双层为包围包含在所述多层脂质体中的其他双层的双层。在多层脂质体的上下文中，脂质体内缓冲液是指由外部双层包围的任何水溶液。优选地，包含在多层脂质体中的双层以基本上同心的构型存在。如果在多层脂质体的上下文中提及“所述双层”或“双层”，则意指外部双层。
[0011]脂质是可溶于非极性溶剂诸如烃中的分子。除非另有明确说明，否则脂质在本文中是指包含在双层中的两亲或疏水分子，其可溶于非极性溶剂。就此而言，术语双层和脂质双层在本申请的上下文中可互换使用。在本申请的上下文中，两亲表面活性剂为脂质。术语脂质优选地仅指可溶于非极性溶剂中的小分子，其中小分子的分子量低于900道尔顿。根据该优选定义，包含在双层中的分子量大于900道尔顿的两亲或疏水蛋白质不是脂质。
[0012]很明显，(脂质)双层可以包含非脂质组分。(脂质)双层可以包含非两亲分子。例如，疏水小分子可以存在于双层的疏水中间体中，或者亲水肽可以与双层的亲水表面中的一者结合。
[0013]根据本专利技术的脂质体可以通过根据本专利技术的方法来制备，如下文所定义的。
[0014]热敏性
[0015]如技术人员所熟知，双层不为静态结构并且其中包含的分子能够在双层平面中移动，即平移和旋转。膜的流动性或移动性是指分子在双层平面中的这种运动可以发生的难易程度。
[0016]双层可以以特征在于高流动性的液相(液晶相)存在，或以特征在于低流动性的固相(凝胶相、固体凝胶相)存在。其中具有特定组成的双层在特定环境中存在的相主要由温度和包含在所述双层中的分子的特性确定。在固相中，包含在所述双层中的脂质以表明晶体结构的结构化方式有序排列，而在液相中，脂质为无序的并且能够在双层平面中自由扩散。
[0017]具有特定组成的双层(例如由一组特定摩尔比的特定脂质组成)在温度低于凝胶至液相转变温度的情况下将以固相存在，并且在温度高于凝胶至液相转变温度的情况下将以液相存在。在本申请的上下文中，凝胶至液相转变温度也被称为转变温度或T
m
。转变温度主要由包含在所述双层中的分子的特性确定，并且因此由包含在所述双层中的脂质确定。
[0018]脂质的转变温度被定义为包含双层的热敏性脂质体的转变温度，其中所述双层基本上由所述脂质组成。在此上下文中，“基本上由
……
组成”意指所述双层中的所述脂质的摩尔浓度为至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％。
[0019]在凝胶至液相转变温度附近的温度下，所述双层的结构包含自由扩散的脂质和有序脂质筏两者。换言之，所述双层的结构介于在低于转变温度的温度下的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种热敏性脂质体，所述热敏性脂质体包含双层和脂质体内缓冲液，其中所述双层中的1,2
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二棕榈酰基
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sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸二甘油(DPPG2)的摩尔浓度为至少15％，其中所述热敏性脂质体包含活性药物成分，并且其中所述活性药物成分与包含在所述双层中的脂质之间的摩尔比为0.05至0.3。2.根据根据权利要求1所述的热敏性脂质体，其中所述活性药物成分包含在所述脂质体内缓冲液中。3.根据根据权利要求2所述的热敏性脂质体，其中所述活性药物成分为多柔比星、多柔比星衍生物或其药用盐，其中多柔比星、所述多柔比星衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质的摩尔比为0.06至0.10、优选地0.07至0.09。4.根据权利要求2所述的热敏性脂质体，其中所述活性药物成分为伊立替康、伊立替康衍生物或其药用盐，其中伊立替康、所述伊立替康衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质的摩尔比为至少0.18、优选地至少0.20。5.根据权利要求2所述的热敏性脂质体，其中所述活性药物成分为吉西他滨、吉西他滨衍生物或其药用盐，其中吉西他滨、所述吉西他滨衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质的摩尔比为至少0.12、优选地至少0.15。6.一种热敏性脂质体，所述热敏性脂质体包含双层和脂质体内缓冲液，其中所述双层中的1,2
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二棕榈酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷酸二甘油(DPPG2)的摩尔浓度为至少15％，其中所述热敏性脂质体包含活性药物成分，优选地其中所述脂质体内缓冲液具有5至8、优选地6至8的pH，优选地其中所述活性药物成分与包含在所述双层中的脂质之间的摩尔比为0.05至0.3，更优选地其中所述活性药物成分为多柔比星、多柔比星衍生物或其药用盐，甚至更优选地其中所述多柔比星、所述多柔比星衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质之间的摩尔比为0.06至0.10、最优选地0.07至0.09，或所述活性药物成分为伊立替康、伊立替康衍生物或其药用盐，甚至更优选地其中所述伊立替康、所述伊立替康衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质之间的摩尔比为至少0.18、最优选地至少0.20，或所述活性药物成分为吉西他滨、吉西他滨衍生物或其药用盐，甚至更优选地其中所述吉西他滨、所述吉西他滨衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质之间的摩尔比为至少0.12、最优选地至少0.15。7.一种组合物，所述组合物包含分散在储存缓冲液中的热敏性脂质体，其中所述储存缓冲液的盐水浓度低于100mM并且所述储存缓冲液的克分子渗透压浓度高于300mOsmol/kg；
其中所述热敏性脂质体包含双层和脂质体内缓冲液；其中所述双层中的1,2
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二棕榈酰基
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sn
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甘油
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磷酸二甘油(DPPG2)的摩尔浓度为至少15％；其中所述热敏性脂质体包含活性药物成分；优选地其中所述脂质体内缓冲液具有5至8、优选地6至8的pH；优选地其中所述活性药物成分与包含在所述双层中的脂质之间的摩尔比为0.05至0.3，更优选地其中所述活性药物成分为多柔比星、多柔比星衍生物或其药用盐，甚至更优选地其中所述多柔比星、所述多柔比星衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质之间的摩尔比为0.06至0.10、最优选地0.07至0.09，或所述活性药物成分为伊立替康、伊立替康衍生物或其药用盐，甚至更优选地其中所述伊立替康、所述伊立替康衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质之间的摩尔比为至少0.18、最优选地至少0.20，或所述活性药物成分为吉西他滨、吉西他滨衍生物或其药用盐，甚至更优选地其中所述吉西他滨、所述吉西他滨衍生物或其所述药用盐与包含在所述双层中的所述脂质之间的摩尔比为至少0.12、最优选地至少0.15；并且优选地其中所述组合物包含至少一种赋形剂，所述至少一种赋形剂可以进一步有助于增强所述组合物和/或所述热敏性脂质体向组织和/或细胞和/或向组织和/或细胞中的递送。8.根据权利要求1至6中任一项所述的热敏性脂质体或根据权利要求7所述的组合物，其中所述双层中的所述DPPG2的浓度为15摩尔％至35摩尔％、优选地20摩尔％至30摩尔％。9.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁，
申请(专利权)人：特默佐梅有限公司，
类型：发明
国别省市：