预防及治疗病毒感染的化合物及方法技术

本发明专利技术涉及抗病毒化合物。本发明专利技术包括通过抑制一病毒内的半胱胺酸蛋白酶及/或一细胞内的牛磺胆酸钠协同转运多胜肽，具体而言是SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防及治疗病毒感染的化合物及方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利技术申请主张于2020年8月28日提出申请的美国临时申请第63/071,564号的利益与优先权，出于所有目的其全部内容通过引用合并于本文。


[0003]本专利技术提供了一些抗病毒化合物以及用于预防和治疗病毒感染，特别是冠状病毒或肝炎病毒引起的疾病的方法和组合/组合物/药物组合物的。

技术介绍

[0004]由外壳蛋白内的遗传物质构成的病毒侵入活的、正常的细胞，并利用这些细胞繁殖和生产与其自身相似的其他病毒，这些病毒可能会导致常见的传染病，例如流感及疣，或可能导致严重的疾病，例如天花及后天性免疫缺乏症候群(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)。
[0005]例如，有5种不同类型的肝炎病毒，即A、B、C、D及E，以及X与G。A型及E型肝炎病毒是由食用受病毒污染的水及食物所引起的。然而，B型、C型及D型肝炎病毒是由肠胃外引起的，与受感染的体液相邻。此外，C型与D型肝炎病毒感染也在增加，需要有效的治疗。
[0006]B型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)在人类中引起急性及慢性病毒性肝炎。HBV感染通常与严重的肝脏疾病有关，包括肝硬化及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。全球HBV感染率非常高。尽管已有可用的有效疫苗长达25年以上，但仍有约3.5亿的人口被慢性感染。相较于非带原者，HBV带原者罹患HCC的相对风险增加约100倍[2]。
[0007]由于副作用及抗药性的出现，越来越多的HBV感染患者不能使用目前核准的抗HBV药物，包括干扰素α或抑制病毒反转录酶的核苷(酸)类似物[3]。
[0008]因此，需要寻找有效、安全且可负担的抗HBV药物，以干扰病毒生命周期中的其他步骤，以改善治疗结果。
[0009]HBV为一种小DNA病毒，由保护3.2kb病毒基因组的核鞘所组成[4]。HBV核鞘被包膜包围，包膜由B型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigens，HBsAgs)所组成。HBsAgs在一个开放阅读框中编码，具有三个同相起始密码子。MHBsAg自S结构域具有一个55个胺基酸(amino acid，aa)的延伸部分，称为前S2结构域。LHBsAgs还有一个108
‑
aa的区域，从前S2结构域延伸到前S1结构域。最近，牛磺胆酸钠协同转运多胜肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)被鉴定为HBV受体[5,6]。长期以来，一直有建议将HBV进入未感染的肝细胞作为抗病毒干预的潜在目标[7]。另一方面，HepG2.2.15细胞包含HBV全基因组，广泛用于研究HBV复制、组装及分泌。
[0010]长期以来，HBV在感染期间对肝细胞的附着一直被认为是抗病毒干预的潜在目标。人们认为与HBV颗粒特异性结合的分子可能会干扰病毒附着，进而减少或阻止随后的感染[8]。
[0011]由于缺乏支持完整复制周期的细胞培养系统，对人类HBV早期感染事件的了解有限。迄今为止，已显示两种细胞类型对HBV感染敏感。一种是人类肝癌细胞株HepaRG，在二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)诱导分化后变得可感染[7,9]，而另一种细胞类型，正常人类原代肝细胞，很容易被HBV感染[10,11]，但体外细胞的有限寿命以及缺乏一致来源严重限制其进一步应用。
[0012]此外，单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)还由包裹在蛋白质包被中的DNA基因组所组成。单纯疱疹病毒第1型及第2型(HSV
‑
1以及HSV
‑
2)为人类疾病的病原体，包括龈口炎、咽炎、唇疱疹、脑炎、眼睛及生殖器感染[12]。疱疹病毒感染通常涉及轻度或无症状的初步阶段，随后病毒以非复制潜伏状态或临床上检测不到的复制程度持续存在[13]。HSV
‑
1的原发感染最常涉及口腔及/或喉咙，导致龈口炎及咽炎。从原发性口咽部感染中恢复后，个体终生在三叉神经节中保留HSV DNA，并可能遭受唇疱疹的反复发作。研究还揭示疱疹病毒家族的一些成员与牙周病之间可能存在关联[14]。人类疱疹病毒可能发生在牙周炎病变中，发病率相对较高[15]。就临床附着丧失而言，HSV与牙周病的严重程度有关[16]。病毒性牙龈感染可能会损害宿主防御机制，进而创造使口腔致病菌过度生长的条件[15,17]。
[0013]HSV通常攻击黏膜、皮肤、眼睛及神经系统，并且能够感染多种细胞[18]。人类牙龈黏膜器官培养可被HSV
‑
1与HSV
‑
2感染[19]。此外，体外培养的人类牙龈角化细胞与牙龈纤维母细胞支持HSV的繁殖[20,21]。HSV
‑
1编码病毒胸苷激酶，其间接将阿昔洛韦(acyclovir)代谢为三磷酸阿昔洛韦，这是HSV DNA聚合酶的链终止受质，并停止病毒DNA复制[22]。然而，据报导，在5
‑
30％的病例中，HSV对阿昔洛韦产生抗药性[23]。抗阿昔洛韦的HSV
‑
1病毒株经常发生在免疫功能低下的患者体内，这可能导致严重的并发症[24]。由于缺乏疫苗，局部使用杀微生物剂可能是预防HSV传播的重要策略。
[0014]根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)[25]，2002年11月1日至2003年6月18日爆发的严重急性呼吸道症候群(Severe acute respiratory syndrome，SARS)导致超过29个国家801人死亡以及全球8465个可能的病例。SARS为一种包含正向单股RNA的包膜β冠状病毒，其基因组大小约为30kb，其中开放阅读框(open reading frame，ORF)1a及1b分别编码两种多蛋白(polyproteins，pps)，pp1a与pp1ab[26,27]。为了完成其生命周期，成功的复制及蛋白水解处理是必要的[28]。事实上，在所有冠状病毒中都发现这些病毒编码的蛋白水解蛋白的共同功能，特别是类乳头蛋白蛋白酶(papline
‑
like protease，PLpro)以及胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(chymotrypsin
‑
like protease，3CLpro)[28]。在pp1a与pp1ab的蛋白水解过程中，PLpro与3CLpro分别切割前三个位点以及其余的11个位置，产生共16个非结构蛋白(nonstructural proteins，nsp1
–
16)[26,27]。因此，抑制3CLpro被视为抗SARS药物发现及开发中的分子方法[25,29]。
[0015]SARS
‑
COV
‑
2为一种新型冠状病毒，已有25个国家本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抑制病毒感染的方法，包括对一有此需要的个体施用包含治疗有效量的一化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的药物组合物，其中该化合物选自由下列所组成的群组：具有式I结构的入地蜈蚣素J及其衍生物：具有式II结构的入地蜈蚣素N及其衍生物：具有式III结构的6
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑4‑
羟基六
‑
3,5
‑
二烯
‑2‑
酮及其衍生物：具有IV结构的2
‑
[(E)
‑2‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙烯基]
‑6‑
羟基吡喃
‑4‑
酮及其衍生物：具有式V结构的去氢齿孔酸(dehydroeburicoic acid)及其衍生物：
具有式VI结构的3
‑
O
‑
甲基山奈酚及其衍生物：具有式VII结构的山奈酚
‑3‑
O
‑
(3,4
‑
二乙酰
‑
α
‑
L
‑
吡喃鼠李糖苷)及其衍生物：具有式VIII结构的山奈酚
‑3‑
O
‑
(2,4
‑
二乙酰
‑
α
‑
L
‑
吡喃鼠李糖苷)及其衍生物：
具有式IX结构的去氢硫色多孔菌酸(dehydrosulphurenic acid)及其衍生物：具有式X结构的硫色多孔菌酸(sulphurenic acid)及其衍生物：具有式XI结构的变孔孔菌酸D(versisponic acid D)及其衍生物：具有式XII结构的反式
‑
对
‑
薄荷
‑6‑
烯
‑
2,8
‑
二醇及其衍生物：以及具有式XIII结构的樟芝酸K(antcin K)及其衍生物：
及其组合。2.如权利要求1所述的方法，其中对该个体施用两种或多种如权利要求1所述的化合物的组合。3.如权利要求1所述的方法，其中该化合物选自由下列所组成的群组：入地蜈蚣素J、入地蜈蚣素N、6
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑4‑
羟基六
‑
3,5
‑
二烯
‑2‑
酮、2
‑
[(E)
‑2‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙烯基]
‑6‑
羟基吡喃
‑4‑
酮、去氢齿孔酸、3
‑
O
‑
甲基山奈酚、山奈酚
‑3‑
O
‑
(3,4
‑
二乙酰
‑
α
‑
L
‑
吡喃鼠李糖苷)、山奈酚
‑3‑
O
‑
(2,4
‑
二乙酰
‑
α
‑
L
‑
吡喃鼠李糖苷)、去氢硫色多孔菌酸、硫色多孔菌酸、变孔孔菌酸D、反式
‑
对
‑
薄荷
‑6‑
烯
‑
2,8
‑
二醇，以及樟芝酸K。4.如权利要求2所述的方法，其中该两种或更多种化合物选自由下列所组成的群组：入地蜈蚣素J、入地蜈蚣素N、6
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑4‑
羟基六
‑
3,5
‑
二烯
‑2‑
酮、2
‑
[(E)
‑2‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙烯基]
‑6‑
羟基吡喃
‑4‑
酮、去氢齿孔酸、3
‑
O
‑
甲基山奈酚、山奈酚
‑3‑
O
‑
(3,4
‑
二乙酰
‑
α
‑
L
‑
吡喃鼠李糖苷)、山奈酚
‑3‑
O
‑
(2,4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：罗吉孟，黄琤，吴郁彬，梁惠如，林佩欣，江豪，邱韦中，黄冠中，
申请(专利权)人：吉亚生技控股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：