六氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃类化合物及其制备与在合成黄曲霉毒素B中间体中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种六氢呋喃[2,3

【技术实现步骤摘要】
六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物及其制备与在合成黄曲霉毒素B中间体中的应用
(一)

[0001]本专利技术属于食品安全和化学合成领域，特别涉及一种六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物及其制备与黄曲霉毒素B全合成中策略的开发。
(二)
技术介绍

[0002]食品安全是全球关注的热点，尤其是绿色食品和有机食品概念的提出更加增加人们对食品安全的关注。食品安全的影响因素很多，其中黄曲霉毒素(Aflatoxin,AF)的危害是其中突出的一个问题。黄曲霉毒素是由真菌黄曲霉和寄生曲霉产生的一组强毒性的次级代谢产物，该类分子主要是由一个双呋喃环和一个氧杂萘邻酮组成，包括AFB1、AFB2、AFG1、AFG2、AFM1、AFM2等几十种类型，其中毒性最强、危害最大的AFB1是目前发现的真菌类毒素中毒性最大、污染范围最广的毒素之一。AF是一种剧毒物质，对人有极强的毒性，对肝脏有明显的损伤，可引起肝实质坏死、胆管上皮增生、肝脂肪浸润及肝出血等病变。AF是一类强致癌物质，能使人体或动物的免疫功能丧失，中毒症状表现为呕吐、厌食、发热、黄疸、腹水等肝炎症状，能诱导畸形、癌症的发生。农作物从收获、储藏到运输加工的各个过程中均可能受到产毒真菌的污染，其产生的AF通过食物链的传递，严重威胁人类和动物的生命健康。因此，对黄曲霉毒素的研究是目前国内外重点关注的热点。
[0003]自20世纪50年代黄曲霉毒素发现以来，有关AF的危害被大量报道，然而天然含量的低浓度不足以支撑AF的各种科学研究，因此开展化学合成实现其规模化制备有利于更好的研究构效关系，减少AF的危害。过去60年中，科学家发展了多条全合成路线制备各种黄曲霉毒素然而仅有三种不对称合成J.Am.Chem.Soc.,2005,127,11958；Chem.Commun.,2019,55,5171—5174；J.Am.Chem.Soc.,2003,10,3095。但其总体上存在合成路线较长，原料不易制备，反应条件苛刻，收率不高等缺点。本专利技术旨在发展一条简洁高效的合成方案，为AF的研究提供物质基础。
(三)
技术实现思路

[0004]本专利技术目的是提供一种六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物及其制备方法与在不对称合成黄曲霉毒素B关键中间体中的应用，本专利技术提供了一种新的六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物，利用该化合物不对称合成黄曲霉毒素B的路线短，原料廉价易得，立体选择性好，总体收率较提高，反应条件比较温和，可重复性较好，易于规模化制备。
[0005]本专利技术采用的技术方案是：
[0006]第一方面，本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物，两个四氢呋喃朝向同侧，两个氢原子位于同侧：
[0007][0008]式(Ⅰ)中，所述R1为单取代或多取代，所述多取代包括邻位、对位、间位，所述R1和R2各自独立为氢、甲氧基、邻甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻碘苄基、苄基、邻三氟甲基苄基、二氟甲基苄基、邻甲基苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基、2,6
‑
二甲基苄基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻硝基苯基、邻三氟甲基苯基、邻溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间硝基苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡啶
‑2‑
甲基、吡啶
‑3‑
甲基、吡啶
‑4‑
甲基、嘧啶、苯并呋喃、吲哚、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、喋呤、四氢呋喃、六氢吡喃。
[0009]优选的，式(Ⅰ)中R1为氢、3
‑
甲基、4
‑
甲基、4
‑
甲氧基、4
‑
甲基苯基、4
‑
苯基、4
‑
氟苯基；R2为甲基苯基、异丙基、二甲基苯基、4
‑
溴苄基、3
‑
溴苄基、邻溴苄基、邻甲基苄基、邻甲氧基苄基、甲基、2,6
‑
二甲基苄基、邻三氟甲基苄基、邻氯苄基、邻碘苄基、邻氟苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基。
[0010]优选的，所述式(Ⅰ)所示化合物为下列之一：R1为氢时，R2为苯甲基、异丙基、二苯甲基、4
‑
溴苄基、3
‑
溴苄基、邻溴苄基、邻甲基苄基、邻甲氧基苄基、甲基、2,6
‑
二甲基苄基、邻三氟甲基苄基、邻氯苄基、邻碘苄基、邻氟苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基中的一种；R2为邻溴苄基时，R1为3
‑
甲基、4
‑
甲基、4
‑
甲氧基、4
‑
甲基苯基、4
‑
苯基或4
‑
氟苯基中的一种。
[0011]第二方面，本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物的制备方法，所述方法的反应式如下：
[0012][0013]式(Ⅱ)中R1为单取代或多取代，所述多取代包括邻位、对位、间位，所述R1和R2各自独立为氢、甲氧基、邻甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻碘苄基、苄基、邻三氟甲基苄基、二氟甲基苄基、邻甲基苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基、2,6
‑
二甲基苄基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对
氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻硝基苯基、邻三氟甲基苯基、邻溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间硝基苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡啶
‑2‑
甲基、吡啶
‑3‑
甲基、吡啶
‑4‑
甲基、嘧啶、苯并呋喃、吲哚、苯并噻唑、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物：式(Ⅰ)中，所述R1为单取代或多取代，所述多取代包括邻位、对位、间位，所述R1和R2各自独立为氢、甲氧基、邻甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻碘苄基、苄基、邻三氟甲基苄基、二氟甲基苄基、邻甲基苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基、2,6
‑
二甲基苄基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻硝基苯基、邻三氟甲基苯基、邻溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间硝基苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡啶
‑2‑
甲基、吡啶
‑3‑
甲基、吡啶
‑4‑
甲基、嘧啶、苯并呋喃、吲哚、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、喋呤、四氢呋喃、六氢吡喃。2.如权利要求1所述六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示化合物为下列之一：R1为氢时，R2为苯甲基、异丙基、二苯甲基、4
‑
溴苄基、3
‑
溴苄基、邻溴苄基、邻甲基苄基、邻甲氧基苄基、甲基、2,6
‑
二甲基苄基、邻三氟甲基苄基、邻氯苄基、邻碘苄基、邻氟苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基中的一种；R2为邻溴苄基时，R1为3
‑
甲基、4
‑
甲基、4
‑
甲氧基、4
‑
甲基苯基、4
‑
苯基或4
‑
氟苯基中的一种。3.一种权利要求1所述六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法按如下步骤进行：氩气氛围下，将路易斯酸、式(Ⅲ)所示化合物加入稀释剂中，室温搅拌30分钟，降温至
‑
80摄氏度加入式(Ⅱ)的化合物与2,3
‑
二氢呋喃，在
‑
80～25℃搅拌12
‑
48h，反应完毕，反应液用3倍体积的乙酸乙酯萃取，有机层水洗后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋蒸至无液体流出，得到油状液体；油状液体以体积比20:1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析，洗脱速度5
‑
15mL/min，以体积比3：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行TLC监测，收集Rf值为0.2
‑
0.4的流出液，减压旋蒸至干，得到式(Ⅰ)所示六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物；所述稀释剂为水或惰性有机溶剂，所述惰性有机溶剂包括苯、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑
甲酰苯胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚；
式(Ⅱ)中R1为单取代或多取代，所述多取代包括邻位、对位、间位，所述R1和R2各自独立为氢、甲氧基、邻甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻碘苄基、苄基、邻三氟甲基苄基、二氟甲基苄基、邻甲基苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基、2,6
‑
二甲基苄基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻硝基苯基、邻三氟甲基苯基、邻溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间硝基苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡啶
‑2‑
甲基、吡啶
‑3‑
甲基、吡啶
‑4‑
甲基、嘧啶、苯并呋喃、吲哚、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、喋呤、四氢呋喃、六氢吡喃；式(Ⅰ)中R1同式(Ⅱ)中R1，式(Ⅰ)中R2同式(Ⅱ)中R2；式(Ⅲ)中R3为异丙基、叔丁基、苯基或苄基。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸包括氯化铜、溴化铜、碘化铜、三氟甲磺酸铜、二(双三氟甲基磺酰亚胺)铜、高氯酸铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜、三氟甲磺酸亚铜、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铒、六氟锑酸铜。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示化合物与路易斯酸投料物质的量之比为1:0.05
‑
1；所述式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物投料物质的量之比为1:0.05
‑
1；所述式(Ⅱ)所示化合物与2,3
‑
二氢呋喃投料物质的量之比为1:1
‑
2；所述稀释剂为四氢呋喃与水、均三甲苯和甲苯以体积1.5:0.0062:6.15:40混合而成，所述稀释剂体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为10
‑
20mL/mmol。6.一种权利要求1所述六氢呋喃[2,3
‑
b]苯并呋喃类化合物在合成黄曲霉毒素B中间体(
Ⅴ
)中的应用，其特征在于，所述的应用按如下方法进行：
式(Ⅰ)中，所述R1为单取代或多取代，所述多取代包括邻位、对位、间位，所述R1和R2各自独立为氢、甲氧基、邻甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻碘苄基、苄基、邻三氟甲基苄基、二氟甲基苄基、邻甲基苄基、3,5
‑
二甲基苄基、3,5
‑
二溴苄基、3,5
‑
二叔丁基苄基、2,6
‑
二甲基苄基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻硝基苯基、邻三氟甲基苯基、邻溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间硝基苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡啶
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【专利技术属性】
技术研发人员：田金淼，朱金鑫，叶欣艺，鲍晓泽，陈文超，杨志昆，王鸿，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：