三环类激酶抑制剂的晶型制造技术

本发明专利技术涉及三环类DNA

【技术实现步骤摘要】
三环类激酶抑制剂的晶型


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种靶向DNAPK激酶抑制剂的晶型及其制备方法，还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及这些晶型化合物及其组合物在制备用于治疗和/或预防癌症疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高，给患者和家庭带来沉重的负担，是影响我国居民健康的主要疾病。近年来，我国癌症发病率明显增加，其死亡率也呈逐渐上升趋势，癌症防治面临着严峻的形势。
[0003]目前，放疗以及化疗是除手术切除外治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致DNA损伤，其中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)对于癌细胞来讲是最致命的。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高癌细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。DNA双链断裂如果不及时和完整修复，癌细胞则会因细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。
[0004]在人等高等真核生物细胞中，DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶
[0005](DNA
‑
Dependent Protein Kinase，DNA
‑
PK)主导的DNA非同源末端连接(nonhomologous end joining，NHEJ)进行，由此修复损伤的DNA，保持细胞活性和基因组稳定性。NHEJ修复主要参与G1/S期DNA损伤修复，并且不需要DNA末端连接模板。NHEJ修复需要许多蛋白质和信号通路的共济协调。Ku70/80亚单位的异质二聚体和催化亚单元DNA依赖性蛋白激酶(DNA
‑
PKcs)，共同组成了有活性的DNA
‑
PK酶复合物。
[0006]DNA
‑
PKcs属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)超家族成员，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；PI3K超家族还包括ATM、ATR、mTOR和4个PI3K亚型。当DNA
‑
PK与断裂的DNA结合时，才能激活其激酶活性。Ku的重要功能是与DNA末端结合，招募DNA
‑
PKcs，二者组成DNA
‑
PK全酶并激活DNA
‑
PKcs；活化的DNA
‑
PKcs引导Artemis蛋白(一种内切核酸酶)结合于受损位点，依靠其核酶活性进行DNA断端处理以利于连接修复，然后XRCC4/DNA
‑
连接酶IV复合物被活化的DNA
‑
PKcs招募，最后由DNA
‑
连接酶IV定位并连接断裂的DNA双链末端，完成修复。XRCC4是与DNA
‑
连接酶IV形成复合体的一种蛋白质，可以增加DNA
‑
连接酶IV的活性。DNA
‑
PKcs存在40个可自身磷酸化的氨基酸残基，最典型的自磷酸化位点发生在Ser2056(POR簇)和Thr2609(ABCDE簇)。NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB——Ku70/80结合至不完全的DNA末端，募集两分子的DNA
‑
PKcs至DSB的相邻侧；进行DNA加工以移除端点出的不可连接末端或其他损伤形式；最后连接DNA末端。
[0007]由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源性复制压力(癌基因诱导的复制压力)和DNA损伤，并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA
‑
PK的敏感性更高。
[0008]中国专利申请CN202110438932.4公开了式(I)所示的化合物N
‑
(7
‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑6‑
基)
‑9‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
9H
‑
咪唑[2,1
‑
f]嘌呤
‑2‑
胺，其具有优异的DNA
‑
PK活性、肝微粒体稳定性和药代动力学性质，能显著增强肿瘤细胞对放/化疗和其他抗癌剂的敏感性，且安全性较高。
[0009][0010]为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
[0011]为使本申请公开更加充分，将中国专利申请CN202110438932.4里的所有
技术实现思路
都引入本申请中。

技术实现思路

[0012]本公开涉及式(I)所示的DNA
‑
PK激酶抑制剂N
‑
(7
‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑6‑
基)
‑9‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
9H
‑
咪唑[2,1
‑
f]嘌呤
‑2‑
胺的晶型A(简称晶型A)、晶型B(简称晶型B)、晶型C(简称晶型C)、晶型D(简称晶型D)、晶型E(简称晶型E)、晶型F(简称晶型F)。本公开还涉及晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F的制备方法，包含晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F的药物组合物，以及这些化合物或组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
[0013]一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型，其中，
[0014][0015]所述的晶型为晶型A，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在9.0
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
处有特征峰；
[0016]或所述的晶型为晶型B，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在10.4
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
处有特征峰；
[0017]或所述的晶型为晶型C，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型A，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在9.0
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型B，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在10.4
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型C，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在4.9
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型D，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在10.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型E，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在7.0
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型F，其使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图谱在8.3
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、26.2
±
0.2
°
处有特征峰。2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型B，其在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图在10.4
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
、30.1
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型C，其在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图在4.9
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型D，其在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图在10.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、29.0
±
0.2
°
处有特征峰；或所述的晶型为晶型F，其在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示，X
‑
射线粉末衍射图在8.3
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、26.2
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
处有特征峰...

【专利技术属性】
技术研发人员：李嘉逵，徐艳君，史澂空，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：