含多肽类物质的组合物及其制备方法、制剂和应用技术

本发明专利技术公开了一种含多肽类物质的组合物及其制备方法、制剂和应用。该组合物包括生物粘附剂、多肽类物质；生物粘附剂的分子量不低于10万道尔顿；以组合物的重量份数不超过68份计，多肽类物质的重量份数为0.01

【技术实现步骤摘要】
含多肽类物质的组合物及其制备方法、制剂和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种含多肽类物质的组合物及其制备方法、制剂和应用。

技术介绍

[0002]多肽是α
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氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理还有三肽、四肽、五肽等。通常由三个或三个以上氨基酸分子脱水缩合而成的化合物都可以称之为多肽，例如美洲大蠊提取物、奥曲肽
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8肽、海藻多肽或海参多肽。美洲大蠊提取物是利用不同溶剂溶解美洲大蠊体内相应化学成分后再提取分离得到的纯化物或混合物。美洲大蠊体内所含化学成分根据相似相溶原理，不同溶剂溶解美洲大蠊可以得到不同的化学成分，如醇、水溶剂提取得到的成分主要为核苷、氨基酸及肽类；低极性溶剂石油醚常用于脂溶性物质的提取或去脂；因为多糖可以溶于酸、碱或水溶液，而不溶于醇、醚和丙酮等有机溶剂，所以多糖的提取往往需要多种溶剂相结合。
[0003]多肽药物相比化学药物具有更高效、更安全、更具有耐受性，同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。例如，美洲大蠊提取物中含有多元醇和肽类物质。相关研究表明，美洲大蠊提取物对肉芽组织、毛细血管及表皮细胞的生长起促进作用，有利于改善局部血液循环，加快体内坏死组织脱落，加速病损组织修复再生，可祛腐生肌，促进手术创面愈合，改善黏膜创面微循环，减轻水肿症状；在创面组织重建期，能有效缩短创面愈合时间，促进恢复，能有效改善局部微循环；同时可提高患者免疫功能，增强机体免疫力，提升病损区域再生修复能力，缓解疼痛，抑制肠道炎症，促进机体抗炎与抑制反应的平衡。大量的临床研究也表明，美洲大蠊提取物作为有着悠久历史的中医药，临床效果显著。目前美洲大蠊提取物中研究最多的是将氨基酸及肽类活性成分的制剂用于治疗肠道疾病的药物。例如将美洲大蠊提取物用于治疗溃疡性结肠炎，尤其用来对溃疡创面的修复及改善肠粘膜的症状。
[0004]但多肽药物的缺点也很明显，相比于化学药物，多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜，并且大多数多肽药物不能口服。因此，针对多肽药物的优缺点，对多肽药物的合理设计是非常必要的。例如，目前临床上美洲大蠊提取物多采用口服方式给药治疗。但由于美洲大蠊提取物中的主要活性成份如多肽、氨基酸、核苷酸等在胃肠道上部已被分解、破坏，口服给药很难在结肠病变部分达到有效药物浓度，临床疗效不佳。普通的保留灌肠时间为15
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30min，作用时间短，顺应性差，且药物作用部位主要位于直肠部位，较难实现对全结肠及回肠末端进行治疗。近年来，肠道给药中的直肠点滴方式在临床研究中也有所涉猎，但均为临时配置，存在给药不方便等问题。因此，对于含多肽类物质的药物来说，寻找一种治疗效果较佳的给药方式迫在眉睫。
[0005]由于多肽自身物理化学性质的原因，在应用时大部分为注射剂，特别是以静脉注射或静脉滴注为主，其主要制剂类型为冻干粉。
[0006]如前所述，目前市场上用于治疗肠道疾病的多肽类物质的制剂主要是通过口服的方式给药治疗或临时配置灌肠使用，这些方式都存在某些缺陷，治疗效果不佳。近年来，除了经典的皮下、肌肉和静脉给药，其他给药途径也逐步发展出来，包括粘膜给药(鼻腔给药、或舌下给药)，口服给药(胃肠道促渗剂，蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药。但上述途径均会导致多肽生物利用度极低，同时注射及吸入途径属于高风险给药途径，且工艺和产品通常价格高昂。所以开发一种有效的经济的低风险给药途径来满足广大患者的需求尤为迫切。
[0007]由于多肽自身物理化学性质的原因，在应用时大部分为注射剂。由于结肠部位蛋白水解酶比较少，pH也比较温和，同时药物的停留时间也比较长，所以考虑通过多肽在大肠部位给药的方式，同时，结合辅料和选择和大肠给药方式的结合，实现可控的长效给药，提高药物作用效果的同时改善患者的顺应性。
[0008]目前尚未看到将多肽类物质与生物粘附剂组合得到组合物且以肠道给药的方式进行商业化使用。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中含多肽类物质的制剂与肠道组织的粘附力不强，药物停留时间短，生物利用度极低的缺陷，而提供了一种含多肽类物质的组合物及其制备方法、制剂和应用。该组合物与肠道组织的粘附力适宜，在肠道组织上的药物停留时间较长，且制备方法简单，并通过肠道给药的方式，直接或间接作用于大肠肠道创面(包括手术创面或者病理创面)及大肠肠粘膜，从而发挥治疗，护理和修复的作用，药物递送方式安全有效，效果较好。
[0010]专利技术人在研发过程中创造性地发现了一种新型的含多肽类物质的组合物，在多肽类物质的基础上引入生物粘附剂，以生物粘附剂为载体，通过生物粘附作用长时间粘附在结肠部位，直肠部位和肛管部位的病理处，可减少给药次数，提高病人的顺应性，且生物粘附剂无毒、无吸收、性能稳定，有良好的生物相容性，粘附力适宜，与多肽类物质易混合且不影响释药性，价廉易得。
[0011]为实现以上目的，本专利技术提供的技术方案如下：
[0012]本专利技术提供了一种含多肽类物质的组合物，所述含多肽类物质的组合物包括生物粘附剂和多肽类物质；
[0013]其中，所述生物粘附剂的分子量不低于10万道尔顿；
[0014]其中，以所述组合物的重量份数不超过68份计，所述多肽类物质的重量份数为0.01
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40份；所述生物粘附剂的重量份数为0.1
‑
15份；
[0015]其中，所述组合物的pH值为4
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9。
[0016]本专利技术中，所述生物粘附剂的网状结构可携带所述多肽类物质，在组合物与肠道接触时，所述生物粘附剂可发挥桥梁作用，一方面可以有效与肠道黏膜产生粘附作用，另一方面，可以防止所携带的多肽类物质被肠道内容物快速带走，从而可以延长多肽类物质在肠道黏膜表面的停留时间，实现对肠道粘膜的治疗，护理及修复。
[0017]本专利技术中，所述多肽类物质可均匀地分散在由所述生物粘附剂所形成的网状骨架结构中。
[0018]本专利技术中，所述生物粘附剂的结构可满足下述条件中的一种或多种：
[0019]①
含有与黏蛋白形成氢键的基团；
[0020]②
分子链中含有化学交联的结构；
[0021]③
分子链含有亲水支链。
[0022]其中，所述含有与黏蛋白形成氢键的基团可包括羧基、羟基、氨基及磺酸基的一种或多种。所述亲水支链可为本领域常规的极性基团，例如磷酰基、乙酸酯基团、多元醇基团、羧基、羟基、羟丙基、氨基和磺酸基中的一种或多种。
[0023]本专利技术中，所述生物粘附剂可为丙烯酸聚合物、壳聚糖、聚维酮、共聚维酮、PVM/MA、透明质酸钠、泊洛沙姆和多糖的一种或多种。所述丙烯酸聚合物较佳地为卡波姆均聚物A型或卡波姆均聚物B型。所述多糖较佳地为纤维素衍生物或天然来源的胶类。所述天然来源的胶类较佳地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含多肽类物质的组合物，其特征在于，所述含多肽类物质的组合物包括生物粘附剂和多肽类物质；其中，所述生物粘附剂的分子量不低于10万道尔顿；其中，以所述组合物的重量份数不超过68份计，所述多肽类物质的重量份数为0.01
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40份；所述生物粘附剂的重量份数为0.1
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15份；其中，所述组合物的pH值为4
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9。2.如权利要求1所述的含多肽类物质的组合物，其特征在于，所述生物粘附剂的结构满足下述条件中的一种或多种：
①
含有与黏蛋白形成氢键的基团；
②
分子链中含有化学交联的结构；
③
分子链含有亲水支链；其中，所述含有与黏蛋白形成氢键的基团较佳地包括羧基、羟基、氨基及磺酸基的一种或多种；所述亲水支链较佳地包括极性基团，例如磷酰基、乙酸酯基团、多元醇基团、羧基、羟基、羟丙基、氨基和磺酸基中的一种或多种。3.如权利要求1所述的含多肽类物质的组合物，其特征在于，所述生物粘附剂为丙烯酸聚合物、壳聚糖、聚维酮、共聚维酮、PVM/MA、透明质酸钠、泊洛沙姆和多糖的一种或多种；所述丙烯酸聚合物较佳地为卡波姆均聚物A型或卡波姆均聚物B型；所述多糖较佳地为纤维素衍生物或天然来源的胶类；所述天然来源的胶类较佳地为黄原胶或瓜尔胶；所述纤维素衍生物较佳地为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或多种，例如HPMC E50、HPMC E15、HPMC K00LV或HPMC K4M；所述生物粘附剂较佳地为丙烯酸聚合物和多糖，或，透明质酸钠、壳聚糖和多糖；当所述生物粘附剂为丙烯酸聚合物和多糖时，所述丙烯酸聚合物和所述多糖的重量份数之比较佳地为(1
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6):(6
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1)；较佳地，当所述生物粘附剂为丙烯酸聚合物和纤维素衍生物时，所述丙烯酸聚合物和所述纤维素衍生物的重量份数之比较佳地为(1
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6):(6
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1)；当所述生物粘附剂为透明质酸钠、壳聚糖和多糖时，所述透明质酸钠、壳聚糖和多糖的重量份数之比较佳地为(1
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3):(1
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3):(1
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3)；较佳地，当所述生物粘附剂为透明质酸钠、壳聚糖和黄原胶时，所述透明质酸钠、壳聚糖和黄原胶的重量份数之比较佳地为(1
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3):(1
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3):(1
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3)；其中，较佳地，所述丙烯酸聚合物的聚合度小于等于10％；较佳地，所述生物粘附剂为卡波姆均聚物B型和羟丙甲纤维素、卡波姆均聚物A型和羟丙甲纤维素、卡波姆均聚物A型和羟丙纤维素、或，透明质酸钠、壳聚糖和黄原胶。4.如权利要求1所述的含多肽类物质的组合物，其特征在于，所述生物粘附剂的分子量不低于20万道尔顿，较佳地不低于30万道尔顿，例如37万、40万道尔顿、180万道尔顿、100万道尔顿、30亿道尔顿或40亿道尔顿；和/或，所述多肽类物质的重量份数为0.01
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25份，较佳地为0.1
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15份，例如4份或10份；和/或，所述生物粘附剂的重量份数为0.5
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10份，较佳地为2
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8份，例如3份、3.5份或7份；和/或，所述组合物的重量份数较佳地为不超过55份，例如54.88份、40.2份、24.08份、21.73份、18.82份、13.5份、8.19份或7.78份；
和/或，所述组合物的pH值为4.5
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8.5，例如4.9、5.5、6.5、6.8、6.9、7.0、7.3或7.8；其中，所述组合物的pH可通过pH调节剂来调节；所述pH调节剂较佳地为药用无机碱，例如氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钠或氨水；所述pH调节剂的重量份数较佳地为0
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5份，例如0.5或1.2份。5.如权利要求1所述的含多肽类物质的组合物，其特征在于，所述多肽类物质为通过天然提取工艺、化学合成工艺、基因重组工艺或蛋白降解工艺所制得的可用于制备治疗肠道疾病药物的肽类物质，较佳地为美洲大蠊提取物、奥曲肽
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8肽、海藻多肽和海参多肽中的一种或多种；当所述多肽类物质包括美洲大蠊提取物时，所述美洲大蠊提取物的制备方法较佳地包括下述步骤：美洲大蠊提取物按照下述方法制备：以蜚蠊科美洲大蠊干燥成虫或新鲜成虫为原料，在常温或加热，常压或减压状态下，以90％的乙醇溶液浸提(60℃)三次；过滤，合并3次滤液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味；加适量纯化水脱脂，分离并弃去沉淀、油层，水溶液滤过，减压浓缩，即制得美洲大蠊提取物；质量标准符合国家药品标准WS
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【专利技术属性】
技术研发人员：闫戈，吴丰斌，
申请(专利权)人：优畅达武汉医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：