一种用于治疗癌症转移的聚合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗癌症转移的聚合物及其制备方法和应用，涉及生物医药领域。聚合物为阳离子聚合物和/或阳离子聚合物纳米颗粒，阳离子聚合物纳米颗粒由嵌段共聚物在水相中自组装形成，嵌段共聚物由电中性聚合物的链段和阳离子聚合物的链段组成。本申请使用具有核酸结合亲和力并能在肝脏中积累的阳离子聚合物和阳离子聚合物纳米颗粒，用于清除能够诱导癌症转移并在脏器中大量累积的NETs，可溶性阳离子聚合物材料和阳离子聚合物纳米颗粒材料都能从NET

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗癌症转移的聚合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及一种用于治疗癌症转移的聚合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近90％的癌症患者死亡是由远处的癌症转移造成的。不幸的是，由于大多数癌症是生物异质性的，细胞异质亚群快速再生，癌症转移的结果依赖于与体内平衡机制的多重相互作用，这大大增加了抑制转移的难度，因此传统治疗方法对癌症转移具有耐药性。虽然化疗等传统治疗方法可以将原发肿瘤的病灶缩小到无法检测的程度，但其在转移方面的效果较差，并导致广泛的副作用，进而恶化患者的生活质量。
[0003]最近的研究表明中性粒细胞胞外陷阱(Neutrophi l Extrace l l u l ar Traps，NETs)中的DNA成分与癌症转移有关，中性粒细胞胞外陷阱(NETs)由DNA网和相关的蛋白水解酶组成，由中性粒细胞释放，而中性粒细胞是人类血液中最丰富的白细胞。NETs被分泌到细胞外组织，在那里它们捕获微生物以抵抗入侵的病原体，尽管NETs在感染过程中可以杀死微生物，但过量的NET形成会诱导损伤细胞和宿主的促炎行为。研究表明NETs在癌症转移过程中发挥了关键作用，NETs可以诱捕并吸引癌细胞扩散到远处的器官，而转移性癌细胞进一步推动中性粒细胞形成转移性，支持NETs以一种相互促进的方式进行转移，同时NETs的DNA也被鉴定为癌细胞跨膜蛋白CCDC25的受体，在乳腺癌或结肠癌转移患者的肝脏和肺中发现NETs的过度积累。因此，迫切需要研究阻断NET
‑
DNA和CCDC25之间的相互作用来有效地限制癌症转移，降低死亡率。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种用于治疗癌症转移的聚合物及其制备方法和应用，提供可以竞争结合NET
‑
DNA的聚合材料，以阻断NET
‑
DNA和CCDC25之间的相互作用来有效地抑制癌症转移。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术目的之一提供了一种用于治疗癌症转移的聚合物，所述聚合物为阳离子聚合物和/或阳离子聚合物纳米颗粒，所述阳离子聚合物纳米颗粒由嵌段共聚物在水相中自组装形成，所述嵌段共聚物由电中性聚合物的链段和阳离子聚合物的链段组成，所述阳离子聚合物包括带正电荷的聚(甲基)丙烯酸2
‑
(二甲氨基)乙酯、聚α
‑
氨基戊内酯、聚(2
‑
二甲氨基乙基硫)己内酯、聚赖氨酸、聚精氨酸和聚天冬氨酸胺基衍生物中的一种或多种，或其共聚物；所述电中性聚合物包括聚乳酸
‑
羟基乙酸无规共聚物、疏水性聚磷酸酯、疏水性聚碳酸酯、聚乙二醇、聚己内酯、疏水聚氨基酸中的一种或多种，所述疏水聚氨基酸为聚酪氨酸、聚丙氨酸、聚苯丙氨酸中的一种或多种。
[0006]作为优选方案，所述聚合物链段的数均分子量为3k
‑
500k，重均分子量为3k
‑
500k，聚合物分散性系数为1
‑
1.5，所述阳离子聚合物纳米颗粒的粒径为30nm
‑
200nm，多分散指数为0.1
‑
0.3。
[0007]作为优选方案，所述嵌段共聚物为BLA胺化率100％的聚酪氨酸
‑
聚(N
‑
(N'N
‑
二甲基乙二胺)天冬酰胺)。
[0008]作为优选方案，所述嵌段共聚物的化学结构式为：
[0009]作为优选方案，所述阳离子聚合物为(BLA)天冬氨酸苄酯胺化率10％
‑
100％的聚N
‑
(N,N
‑
二甲基乙二胺)天冬酰胺。
[0010]通过采用上述方案，本申请中接枝N'N
‑
二甲基乙二胺的目的是使聚天冬氨酸链段上接枝上阳离子，从而实现带电性能，其胺化率越高，带的正电荷越多，其竞争结合NET
‑
DNA的能力就越强。
[0011]作为优选方案，所述阳离子聚合物的化学结构式为：
[0012]为了解决上述技术问题，本专利技术目的之二提供了一种用于治疗癌症转移的聚合物在制备用于治疗癌症转移试剂盒中的应用。
[0013]作为优选方案，所述用于抑制癌症转移试剂盒的试剂为静脉注射剂。
[0014]为了解决上述技术问题，本专利技术目的之三提供了一种阳离子聚合物纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0015](1)将(S)
‑4‑
(4
‑
羟基苄基)恶唑烷
‑
2,5
‑
二酮溶于N
’
N
‑
二甲基甲酰胺中，加入正丁胺进行开环聚合反应，在冷乙醚中沉淀后过滤、干燥，得到第一中间产物；
[0016](2)将第一中间产物、(4S)
‑4‑
[(4
‑
羟基苯基)甲基]‑
2,5
‑
恶唑烷二酮和N
’
N
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷混合进行聚合反应，在冷乙醚中沉淀后过滤、干燥，得到第二中间产物；
[0017](3)将第二中间产物进行与二甲基乙二胺进行氨解反应，产物在有机溶剂中透析去除二甲基乙二胺，蒸馏去除有机溶剂，干燥后得到嵌段共聚物；
[0018](4)将所述嵌段共聚物溶解于二甲基亚砜水溶液中，嵌段共聚物的浓度为5
‑
15mg/mL，随后滴加到水中直至聚合物浓度达到1
‑
3mg/mL，透析去除二甲基亚砜，并使得溶液为浓度10mmo l/L的PBS，制得含阳离子聚合物纳米颗粒的PBS溶液。
[0019]作为优选方案，在步骤(1)、(2)、(3)中，反应的温度为40℃
‑
70℃，时间在40h以上。
[0020]作为优选方案，在步骤(1)中，聚合反应合成聚合度为10
‑
40的第一中间产物；在步骤(2)中，聚合反应合成聚合度为50
‑
400的第二中间产物。
[0021]通过采用上述方案，第一中间产物聚合形成疏水段，第二中间产物聚合生产亲水段，亲水和疏水链段聚合度的大小会影响自组装后纳米颗粒的粒径，聚合度增加，第一中间产物疏水段过长会导致最终自组装形成的纳米颗粒的形态发生变化，会导致整个聚合物的亲水性下降，甚至无法溶解在水中，如果疏水段减少太多，则聚合物无法组装成纳米颗粒。
如果亲水段和疏水段聚合度同时按比例增加一部分或减少一部分，会导致纳米颗粒粒径的增加或减少，在一定范围内没有影响，但如果变化太大，粒径太小，作用效果会变差，粒径太大则会影响安全性。
[0022]作为优选方案，在步骤(1)中，所述(S)
‑4‑
(4
‑
羟基苄基)恶唑烷
‑
2,5
‑
二酮和正丁胺的物质的量比值为15.7：0.7，第一中间产物的聚合度为20。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗癌症转移的聚合物，其特征在于，所述聚合物为阳离子聚合物和/或阳离子聚合物纳米颗粒，所述阳离子聚合物纳米颗粒由嵌段共聚物在水相中自组装形成，所述嵌段共聚物由电中性聚合物的链段和阳离子聚合物的链段组成，所述阳离子聚合物包括带正电荷的聚(甲基)丙烯酸2
‑
(二甲氨基)乙酯、聚α
‑
氨基戊内酯、聚(2
‑
二甲氨基乙基硫)己内酯、聚赖氨酸、聚精氨酸和聚天冬氨酸胺基衍生物中的一种或多种，或其共聚物；；所述电中性聚合物包括聚乳酸
‑
羟基乙酸无规共聚物、疏水性聚磷酸酯、疏水性聚碳酸酯、聚乙二醇、聚己内酯、疏水聚氨基酸中的一种或多种，所述疏水聚氨基酸为聚酪氨酸、聚丙氨酸、聚苯丙氨酸中的一种或多种。2.如权利要求1所述的用于治疗癌症转移的聚合物，其特征在于，所述嵌段共聚物的数均分子量为3k
‑
500k，重均分子量为3k
‑
500k，，聚合物分散性系数为1
‑
1.5，所述阳离子聚合物纳米颗粒的粒径为30nm
‑
200nm，多分散指数为0.1
‑
0.3。3.如权利要求1所述的用于治疗癌症转移的聚合物，其特征在于，所述嵌段共聚物为天冬氨酸苄酯胺化率100％的聚酪氨酸
‑
聚(N
‑
(N'N
‑
二甲基乙二胺)天冬酰胺)。4.如权利要求3所述的用于治疗癌症转移的聚合物，其特征在于，所述嵌段共聚物的化学结构式为：5.如权利要求1所述的用于治疗癌症转移的聚合物，其特征在于，所述阳离子聚合物为BLA胺化率10％
‑
100％的聚N
‑
(N,N
‑
二甲基乙二胺)天冬酰胺。6.如权利要求5所述的用于治疗癌症转移的聚合物，其特征在于，所述阳离子聚合物的化学结构式为：7.一种基于如权利要求1
‑
6任一所述的用于治疗癌症转移的聚合物在制备用于治疗癌症转移试剂盒中的应用。8.一种如权利要求1
‑
6任一所述的阳离子聚合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将(S)
‑4‑
(4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘利新，梁慧怡，杜逸博，陈永明，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：