一种天然产物Estrone衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种天然产物Estrone衍生物及其合成方法，其中天然产物Estrone衍生物的结构如下所示：本发明专利技术得到的新型雌酮衍生物相对于Estrone，其在溶剂中的溶解度明显提高，有利于肠道吸收并储存于脂肪中，可以经过体内酶的作用缓慢释放，从而达到长效的作用。因此具有成为长效口服雌激素的潜在价值，并且反应的原料易得容易工业化生产。并且反应的原料易得容易工业化生产。并且反应的原料易得容易工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种天然产物Estrone衍生物及其合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种天然产物Estrone衍生物及其合成方法。

技术介绍

[0002](8R,9S,13S,14S)
‑3‑
hydroxy
‑
13
‑
methyl
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
decahydro
‑
17Hcyclopenta[a]phenanthren
‑
17
‑
one(雌酚酮)是一种天然甾体类化合物，是一种性激素，最早是由Doisy与Butenandt从妊娠马尿中提取出来。雌激素及其衍生物由于都有各自的生理活性，广泛运用于各种妇科疾病的治疗，同时也可以作为避孕药的重要组成部分。以雌酚酮为底物的结构改造，其主要目的往往不是为了提高药理活性，而是为了能够口服或者能够使得药物的活性长效，为了延长半衰期。如美雌醇，尼尔雌醇中烷基醚的引入，增加了其在人体脂肪球中的溶解度。使之成为了一种长效的口服雌激素。因此，对于底物改造获得烷基醚类的雌酮衍生物很可能具有潜在的药用价值。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是是提供一种天然产物Estrone衍生物及其合成方法。本专利技术得到的雌酮衍生物相对于Estrone，其在溶剂中的溶解度明显提高，有利于肠道吸收并储存于脂肪中，可以经过体内酶的作用缓慢释放，从而达到长效的作用，具有成为长效口服雌激素的潜在价值，并且反应的原料易得容易工业化生产。
[0004]本专利技术天然产物Estrone衍生物，其结构如下所示：
[0005][0006]本专利技术天然产物Estrone衍生物的合成方法，包括如下步骤：
[0007]步骤1：Wolff
‑
Kishner
‑
黄鸣龙还原反应：将雌酚酮、水合肼、DME和正丁醇混合并加热至200℃回流反应，随后加入KOH，减压蒸馏除去正丁醇；反应结束后降至室温，过滤，用水洗涤，柱层析分离纯化得到中间体2；
[0008]步骤2：将步骤1得到的中间体2、碳酸钾和烯丙基溴置于丙酮中，于60℃反应，反应结束后经萃取、干燥、柱层析分离纯化得到中间体3；
[0009]步骤3：将步骤2得到的中间体3置于N,N
‑
二乙基苯胺中，加热至250℃，经过[3,3]重排，萃取、干燥、柱层析分离纯化获得中间体4a和4b。4a和4b的分离比较困难，合成路线中显示二者比例2:1(摩尔比)是由核磁结果得知，但是在后续步骤4的反应中，是由中间体4a
实际发生反应，4b不反应，进而可以获得分离。
[0010]步骤4：将步骤3得到的中间体4a、中间体4b、碳酸钾和碘甲烷加入丙酮中，于60℃反应，反应结束后经萃取、干燥、柱层析分离纯化获得中间体5；
[0011]步骤5：硼氢化氧化：在0℃下，将步骤4得到的中间体5加入硼烷
‑
四氢呋喃溶液中，反应1h，随后加入NaOH溶液和H2O2溶液，室温反应，经萃取、干燥、柱层析分离纯化获得目标产物(I)。
[0012]反应路线如下所示：
[0013][0014]步骤1中，雌酚酮、水合肼、氢氧化钾、DME和正丁醇的质量体积比为5g：3g：3.2g：40mL：14mL。
[0015]步骤1中，前期反应温度为200℃，反应1h后，降温至50℃继续反应4h。
[0016]步骤2中，中间体2、烯丙基溴、碳酸钾和丙酮的质量体积比为3.3g：3.6g：5.4g：60mL。
[0017]步骤2中，反应温度为60℃，反应时间为12h。
[0018]步骤3中，中间体3和N,N
‑
二乙基苯胺的质量体积比为0.888g：10mL。
[0019]步骤3中，反应温度为250℃，反应时间为8h。
[0020]步骤4中，中间体4、碘甲烷、碳酸钾和丙酮的质量体积比为5g：5g：7g：10mL。此处的比例是以中间体4a和中间体4b的总质量计。
[0021]步骤4中，反应温度为60℃，反应时间为12h。
[0022]步骤5中，中间体5、硼烷
‑
THF，四氢呋喃质量体积比为0.31g：2g：10mL，氢氧化钠溶液和过氧化氢溶液的体积比为1：1(氢氧化钠溶液的浓度为2M，过氧化氢溶液的浓度为30％)。
[0023]步骤5中，前期冰水浴中，反应时间1h，后期反应温度升至室温，反应时间1h。
[0024]本专利技术的有益效果体现在：
[0025]本专利技术制备路线工艺步骤较少，原料易得，适合工业化生产。
[0026]本专利技术得到的新型雌酮衍生物相对于Estrone，通过溶解性试验，将相同质量(10mg)新型雌酮衍生物与Estrone分别加入0.5ml溶剂中，肉眼可见其在溶剂中的溶解度明显提高，具体如图2，证明得到的新型雌酮衍生物更有利于肠道吸收并储存于脂肪中。
附图说明
[0027]图1是本专利技术目标产物的核磁数据。
[0028]图2是本专利技术目标产物和Estrone溶解度对比图，左图A是加入溶剂溶解图，右图B是待溶剂挥发后化合物状态。
具体实施方式
[0029]为了使本专利技术的目的及优点更加清楚明白，以下结合实例对本专利技术进行进一步详细说明，应当理解，本初所描述的具体实施例仅仅用于解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0030]本专利技术实施例提供了Estrone衍生物的合成方法，其合成的路线如下：
[0031][0032]1、将Estrone(10mmol，2.71g)，6ml正丁醇，1.5ml水合肼和25ml二乙二醇置于100m两口schlenk烧瓶中，将反应混合溶液加热至200℃直至溶液变成透明液体，持续加热1小时；降温至50℃，加入KOH(30mmol，1.68g)，随后减压蒸馏除去正丁醇，反应保持50℃下4小时，降至室温；向反应液中加入冰水混合物，加入6M盐酸，搅拌得到白色固体，过滤，用水洗涤，以CHCl3作为洗脱剂柱层析分离纯化得到中间体2；
[0033]2、在氮气氛围下，将步骤1得到的中间体2(13mmol)、碳酸钾(52mmol)和丙酮60ml置于200ml反应瓶中，在0℃下加入烯丙基溴(30mmol)，升温至60℃，反应12h，TLC监测原料转化完全；向反应液中加入50ml水，分液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析分离纯化(PE:EtOAc＝20:1，V/V)得到中间体3；
[0034]3、在氮气氛围下，将步骤2得到的中间体3(3mmol)加入10mlN,N
‑
二乙基苯胺中，加热至250℃回流反应8h，加入3M盐酸洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析分离纯化(PE:EtOAc＝3:1，V/V)得到中间体4(中间体4a和中间体4b)；
[0035]4、在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种天然产物Estrone衍生物，其特征在于其结构如下所示：2.一种权利要求1所述的天然产物Estrone衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：Wolff
‑
Kishner
‑
黄鸣龙还原反应：将雌酚酮、水合肼、DME和正丁醇混合并加热至200℃回流反应，随后加入KOH，减压蒸馏除去正丁醇；反应结束后降至室温，过滤，用水洗涤，柱层析分离纯化得到中间体2；步骤2：将步骤1得到的中间体2、碳酸钾和烯丙基溴置于丙酮中，反应结束后经萃取、干燥、柱层析分离纯化得到中间体3；步骤3：将步骤2得到的中间体3置于N,N
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二乙基苯胺中，经过[3,3]重排反应，萃取、干燥、柱层析分离纯化获得中间体4a和4b；步骤4：将步骤3得到的中间体4a、中间体4b、碳酸钾和碘甲烷加入丙酮中，反应结束后经萃取、干燥、柱层析分离纯化获得中间体5；步骤5：硼氢化氧化：在0℃下，将步骤4得到的中间体5加入硼烷
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四氢呋喃溶液中，反应1h，随后加入NaOH溶液和H2O2溶液，室温反应，经萃取、干燥、柱层析...

【专利技术属性】
技术研发人员：计巧珍，宋纪双，顾先涛，张更，吴妍，曹菊林，
申请(专利权)人：国网安徽省电力有限公司电力科学研究院，
类型：发明
国别省市：