用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途制造技术

本申请涉及治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药和β

【技术实现步骤摘要】
用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途


[0001]本专利技术为药物领域，具体涉及一种治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]青光眼是一种眼部疾病，其特征在于视觉功能障碍，导致短暂或永久性视野缺损，并降低了视敏度。由于房水循环的紊乱，导致房水积聚，并且眼内压持续增加，导致视神经受压。在青光眼的治疗中，降低眼内压是有效的，例如，进行药物治疗(滴眼剂、内用药物和输液治疗)，激光治疗和外科手术治疗以降低眼内压。
[0003]在本专利技术中用作活性成分的前列腺素类已知是用作预防和/或治疗眼部疾病等的药物，包括贝美前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)、拉坦前列素(Latanoprost)、Sepetaprost(ONO
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9054)、奥米帕格(omidempag)，这些作为青光眼的治疗药物已经在临床上广泛应用或开发(Duggan S，2018，Drugs；Najam A等人，2019，Bri.J Pharmacol.)。
[0004]噻吗洛尔(timolol，噻吗心安)是由美国默克开发的活性最强的β阻断剂，其主要用于原发性高血压病、心绞痛或心肌梗塞后的治疗，后来发现其有明显的降低眼内压的作用，对青光眼有良好的效果，1978年被开发为滴眼液使用(商品名为Timoptic)。噻吗洛尔有手性中心，其光学体在生物活性上是有显著差异的，例如在拮抗异丙肾上腺素在肺和心房β受体上所产生的效能时，左旋噻吗洛尔(S
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，L
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)作用是右旋噻吗洛尔(R
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，D
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)的50
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90倍。目前临床上主要采用的均是左旋噻吗洛尔滴眼液，该滴眼液降眼压作用显著，具有起效快持续时间久等特点。
[0005]高眼压尤其是青光眼患者，通常需要长期用药。由于习惯性眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，因此滴眼液的用药剂量通常较高，而且一般需要反复给药，很容易由于滴眼液的累积吸收导致全身性的心血管副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等其他病变甚至死亡等(眼用噻吗心安的副作用，刘国昌杨以嘉，1987；导致心动过缓，见许天寿和佟秀格，1996和刘惠娟等人2000；导致重症肌无力，见王时力和张亚琴1998；导致哮喘见，杨金彪2006；导致阿
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斯综合症，见沈国伟冯燕娴1998；郭利民等人1998；)；由此，对于青光眼患者的长期治疗，左旋噻吗洛尔的心血管副作用成为一个值得关注的问题。
[0006]在青光眼的治疗策略中，通常联合使用具有不同降眼内压机制的药物，采用复方给药提高药效，如目前临床广泛使用的复方制剂包括β阻断剂加碳酸酐酶抑制剂的“多佐胺加噻吗洛尔(商品名克索达，Cosopt)”、“布林佐胺加噻吗洛尔(商品名派立噻，Azarga)”；β阻断剂加alpha激动剂的“溴莫尼定加噻吗洛尔(商品名科比根，Combigan)”；以及多佐胺加噻吗洛尔联合制剂(dorzolamide
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timolol fixed combination，DTFC)，以上复方中的噻吗洛尔均为左旋光学异构体。
[0007]由于β阻断剂强烈的心血管效应，因此采用左旋噻吗洛尔的复方滴眼液，均有不同
程度的副作用，药物的眼吸收量仅为给药剂量的4％左右，全身吸收量却高达70％以上(J Pharm Sci，1990，79(8)：688)，因此常可引起严重的不良反应，甚至有致死的报告。即使有研发厂家描述左旋噻吗洛尔的副作用不会影响患者生活质量，但由于药物需要长期给药，很多患者需要连续十年以上的给药周期，来自临床关于长期使用左旋噻吗洛尔复方滴眼液后的不良反应报道还是比较多的(StewartWC等人，2004，Eye；MartinezA&SanchezM，2004，Cur Med Res Opin；HercegM&NoeckerR，2008，Expert Opin Pharmacother；BriefG，等人，2010，Clin Ophthalmol；CentofantiM等人2010，Am J of Ophthalomol；AptelF&DenisP，2011，Cur Med Res Opin；NegriL，2019，J ofOphthalmol；)，可以明显的看到这些副作用所描述症状主要是来自于左旋噻吗洛尔作为β阻断剂的作用。因此，如何减低复方滴眼液中由左旋噻吗洛尔引起的副作用是目前仍待解决的问题。
[0008]另一方面，由于泪水冲洗、刺激引起的眨眼等因素，导致滴眼液在眼部容易被很快的冲洗掉，滴眼液无法长期停留在眼表局部，导致滴眼液的使用在患者间的个体差异很大。由于左旋噻吗洛尔滴眼液的实际效果不稳定，提供一种可靠稳定的眼用制剂以使其发挥稳定疗效也是目前亟待解决的问题。
[0009]默克公司和爱尔康公司开发了眼用噻吗洛尔即型凝胶(Timoptic
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XE，Timolast)，国内也有开发类似制剂改良(中国专利CN101342176，CN1634071，CN101401791，CN101474146，CN 102178644 B)，目的是延长制剂在眼中的保留时间，但以上制剂中仍使用左旋噻吗洛尔。目前亟需能够在保证治疗效果、保留时间和稳定性的基础上同时具有更小副作用的治疗青光眼或高眼压症的药物。

技术实现思路

[0010]本申请的一个或多个实施方式提供包含右旋噻吗洛尔的药物组合物，其在保证治疗青光眼或高眼压症的效果、保留时间和稳定性的基础上同时具有更小副作用，具有更好的安全性。
[0011]本申请的一个或多个实施方式提供了治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含：前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药和β
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阻断剂或其药学上可接受的盐。
[0012]在一个或多个实施方式中，所述药物组合物还包含赋形剂和/或辅料。
[0013]在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格中的一种或多种。
[0014]在一个或多个实施方式中，所述β
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阻断剂为右旋噻吗洛尔。
[0015]在一个或多个实施方式中，所述药物组合物为滴眼剂、眼用软膏剂或眼用凝胶。
[0016]在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β
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阻断剂的质量比为1
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6∶5
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200。
[0017]在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β
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阻断剂的质量比为1∶200、1∶190、1∶180、1∶170、1∶160、1∶150、1∶140、1∶130、1∶120、1∶110、1∶100、1∶90、1∶80、1∶70、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含：前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药和β
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阻断剂或其药学上可接受的盐；任选地，所述药物组合物还包含赋形剂和/或辅料。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述前列腺素类化合物为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格中的一种或多种；优选地，所述β
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阻断剂为右旋噻吗洛尔。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为滴眼剂、眼用软膏剂或眼用凝胶。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述前列腺素类化合物和β
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阻断剂的质量比为1
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6∶5
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200，优选1∶160、1∶100、1∶80、1∶50、1∶30、1∶5、3∶10、4∶15或5∶18。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有0.001％至1％(w/w)的前列腺素类化合物，优选含0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.8％(w/w)的前列腺素类化合物。6.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有0.5％至95％(w/w)的右旋噻吗洛尔，优选地含有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％(w/w)的右旋噻吗洛尔。7.权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄夏梦，程亮，林宝琴，吴艳军，吴晓川，高婵，王霆，
申请(专利权)人：广州楷石生物科技有限公司苏州海景医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：