一种大分子蛋白药物的口服吸收促进剂制造技术

本发明专利技术公开了一种大分子蛋白药物的口服吸收促进剂。针对现有的大分子蛋白药物的口服吸收促进剂的载体材料难降解、生物相容性低、无环境响应性等缺陷，本发明专利技术的口服吸收促进剂利用两性离子材料具有亲水性和近中性电荷的表面，通过减少疏水或静电相互作用迅速在人体粘液最小化粘膜粘附，利用小肠上皮细胞表面的转运体等将其摄取、促进渗透并提高吸收效率。同时还可设计为智能释放胰岛素而调节血糖，并能够根据葡萄糖浓度响应控释活性物质。能够根据葡萄糖浓度响应控释活性物质。能够根据葡萄糖浓度响应控释活性物质。

【技术实现步骤摘要】
一种大分子蛋白药物的口服吸收促进剂


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种大分子蛋白药物的口服吸收促进剂。

技术介绍

[0002]糖尿病已引起全球多数国家的高度重视，在高年龄阶段普遍流行，而且越来越趋向年轻化。据世界卫生组织统计，2017年全球约有4.25亿糖尿病患者，其中约有400万成人死于糖尿病，占全因死亡率的10.7％，预计到2045年糖尿病患者人数将达到6.29亿。糖尿病特征在于血液中葡萄糖的不断积累，属代谢障碍性内分泌疾病。临床主要使用外源胰岛素，使血糖水平降低并保持在3.5
‑
7.0mmol/L的正常窄范围内。
[0003]目前治疗糖尿病的有效药物多为蛋白类，如胰岛素、索马鲁肽、利拉鲁肽等大分子蛋白药物。特别是胰岛素使用时存在一日多次注射且经验性地放在餐前半小时，给患者带来痛苦和不便，剂量稍有偏差容易造成低血糖的风险或者达不到降低高血糖的效果，而且注射途径施用的胰岛素被递送到外周循环，不能模拟正常人观察到的葡萄糖稳态。因此口服大分子生物制剂成为治疗糖尿病的一种发展趋势。口服过程不仅可以模拟生理胰岛素在体内的传输途径,而且可以改善对疾病的治疗，提高患者的依从性，并减少糖尿病的并发症。但随之带来的生理屏障、酶解屏障限制了口服药物制剂的发展。理想的吸收促进剂需要满足无细胞毒性、可降解、生物相容性好、利于穿透粘膜并按需释放活性物质等特性。
[0004]口服药物在递送过程中的小肠粘膜处极容易被小肠绒毛屏蔽，而使药物无法得到吸收。有研究表明，两性离子材料具有亲水性和近中性电荷的表面，通过减少疏水或静电相互作用迅速在人体粘液最小化粘膜粘附，利用小肠上皮细胞表面的转运体等将其摄取、促进渗透并提高吸收效率。

技术实现思路

[0005]针对现有的大分子蛋白药物的口服吸收促进剂的载体材料难降解、生物相容性低、无环境响应性等缺陷，本专利技术提供了一种大分子蛋白药物的口服吸收促进剂，该口服吸收促进剂利用两性离子材料具有亲水性和近中性电荷的表面，通过减少疏水或静电相互作用迅速在人体粘液最小化粘膜粘附，利用小肠上皮细胞表面的转运体等将其摄取、促进渗透并提高吸收效率。同时还可设计为智能释放胰岛素而调节血糖，并能够根据葡萄糖浓度响应控释活性物质。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种口服吸收促进剂，可设计为智能葡糖响应及非智能响应型，具有如下结构：
[0008][0009]其中R1为
‑
C
n
H
2n+1
或
‑
C
n
H
2n
，n为1～18的整数；
[0010]R2为赖氨酸、谷氨酸或由赖氨酸和谷氨酸组成的多肽。
[0011]上述口服吸收促进剂智能葡糖响应型由三部分组成，疏水尾部、葡萄糖响应部分及亲水头部。所述葡萄糖响应部分是指能够响应葡萄糖浓度使载体裂解释放药物，为苯硼酸酯及其衍生物，优选为3
‑
氨基苯硼酸与邻二醇物质结合形成苯硼酸酯；所述疏水尾部为长链烃，优选为油酸；亲水头部为赖氨酸和谷氨酸通过酰胺键以一定的比例形成两性多肽，两性离子可以达到穿透肠道黏膜的作用。
[0012]非智能响应型则不含葡萄糖响应键部分。
[0013]所述两性多肽为赖氨酸和谷氨酸以一定比例通过酰胺键组成的树形多肽：(n代表赖氨酸和谷氨酸，以酰胺键形成树形网络)，其中树形网络的外部需要具有相同数量的氨基和羧基。优选的组成树形两性多肽的氨基酸数量为3，其中赖氨酸为1个，谷氨酸为2个。选用低代数的树形多肽可以使得材料合成简单易控，满足工业化生产的高重复性及高产量。同时较低代数的树形分子多肽构建的材料，利用化学自主装的过程依然可以展现高代数的树形分子的优点，有可以降低高代数自身的毒性，提高使用的安全性。其头部结构如下：
[0014][0015][0016]本专利技术优选的口服吸收促进剂结构如下：
[0017]化合物1
[0018][0019]化合物2
[0020][0021]化合物3
[0022][0023]化合物4
[0024][0025]所述口服吸收促进剂的制备方法，包括如下步骤：
[0026](1)制备两性多肽头部E2K
[0027]将带保护的赖氨酸和谷氨酸在EDCI，HOBt缩合剂以及DIPEA的催化下以1:2的比例进行酰胺合成，得到带保护的头部。
[0028](2)两性头部连接邻二醇结构
[0029]两性头部在缩合剂以及DIPEA的催化下与(2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
基)甲胺进行酰胺合成。
[0030](3)制备疏水尾部
[0031]将油酸和3
‑
氨基苯硼酸在EDCI，HOBt缩合剂以及DIPEA的催化下以1:1的比例进行酰胺合成，得到尾部。
[0032](4)连接尾部及头部制备E2K
‑
PBE
‑
OA
[0033]将(2)及(3)制备的化合物在无水无氧条件下反应24h，得到可智能释放胰岛素的两性材料。
[0034](5)制备无响应口服吸收促进剂E2K
‑
OA
[0035]将两性头部在缩合剂以及DIPEA的催化下与油胺进行酰胺合成。
[0036]上述口服吸收促进剂在制备蛋白药物制剂中的应用。
[0037]在本专利技术的一个实施例中，以胰岛素作为模型药物，采用上述口服吸收促进剂制备递送载体。
[0038]具体地：将口服吸收促进剂加入到胰岛素溶液中，搅拌，然后将氯化锌溶液滴加到含胰岛素和口服吸收促进剂的溶液中，超滤纯化得到载药两性胶束。
[0039]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0040](1)本专利技术使用的口服吸收促进剂具有两性特征，具有很好的抗蛋白吸附的能力、优良黏液穿透性及小肠渗透性、氨基酸元件构建而具有良好的生物相容性。
[0041](2)以苯硼酸及其衍生物作为敏感开关因子，可实现根据葡萄糖浓度响应释放胰岛素、调节血糖的目的，达到可控降低糖尿病中高血糖的效果。
附图说明
[0042]图1是实施例1制备的口服吸收促进剂E2K
‑
PBE
‑
OA和E2K
‑
OA的质谱图。
[0043]图2是实施例1制备的口服吸收促进剂的细胞毒性测试结果。
[0044]图3是实施例1制备的利用口服吸收促进剂制备的蛋白药物纳米制剂的粒径及电位。
[0045]图4是利用口服吸收促进剂制备的蛋白药物纳米制剂的粘液穿透情况。
[0046]图5是利用口服吸收促进剂制备的蛋白药物纳米制剂抗蛋白吸附结果。
[0047]图6是利用口服吸收促进剂制备的蛋白药物纳米制剂的葡萄糖响应情况。
具体实施方式
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服吸收促进剂，其特征在于：具有如下结构：其中：R1为
‑
C
n
H
2n+1
或
‑
C
n
H
2n
，n为1～18的整数；R2为赖氨酸、谷氨酸或由赖氨酸和谷...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜雷，应卓洋，崔昕，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：