用于制备用于医疗用途的三维支架的方法技术

一种用于制备用于医疗用途的灭菌支架的方法，所述方法包括以下步骤：i)使胶原负载至含有聚丙交酯聚合物或共聚物(通常称为PLA)纤维的纤维网，以获得PLA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备用于医疗用途的三维支架的方法


[0001]本专利技术涉及用于制备用作药物或美容品中的三维支架的生物材料的方法。支架由聚丙交酯或聚乳酸聚合物或共聚物(通常称为PLA)和胶原组成。该方法涉及使得能够制备具有关于以下的期望特性的支架的步骤：i)一组生物力学特征，ii)稳定性和iii)纯度。此外，该方法不包括可导致所使用成分(即PLA和胶原)显著降解的步骤，或可导致所获得的PLA
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胶原支架显著降解的步骤。此外，灭菌步骤已出人意料地证明赋予支架一定的生物力学性能

技术介绍

[0002]开发组织替代品和再生平台的需求是现代组织工程化中最具要求和挑战性的应用之一。三维生物材料结构(支架)是高度想要的，与组织的生物力学性能匹配，并密切模拟体内行为(促进细胞粘附、生长和组织形成)。此类生物材料通常帮助身体重建受损组织，并且最终它们将相关的疼痛和愈合时间最小化。特别是对于其中必需负载适应特性的组织，支架的组合静态和动态生物力学性能对于治疗的最终成功至关重要。任何支架开发的进展都应确保体外条件与预期体内组织再生之间的高度相关性。支架的无毒生物降解应在适当的时间段内逐渐将应力转移到新生长的组织。正确的力学刺激的协同效应很大程度上取决于支架材料、其预期的生物环境和细胞存在。
[0003]生物医用支架的最具挑战性的应用之一是关节软骨(AC)修复。AC的损伤和退化不仅随着年龄、肥胖或全身性疾病而进展，而且在年轻群体和活跃群体中也会由于身体原因(例如损伤)而进展。如果未治疗，则这些缺陷可进展为骨关节炎(OA)，从而影响全球超过2.4亿人。在软骨全层缺损中，自然伤口愈合往往导致形成纤维软骨，其在功能和生物力学上都不如原始透明软骨，从而使组织更容易进一步关节恶化和骨关节炎变化。引发的恶性循环最终导致全部或部分关节置换。因此，具有再生软骨能力的生物材料溶液是对于治疗OA出现前早期软骨病变是非常理想的。
[0004]临床上使用的生物材料包括各种天然来源和合成的材料。天然材料的优势在于其用于该目的的天然可行性，尽管应用动物来源的材料(异种移植物)含有某些风险，例如污染和非想要的免疫应答。这可以通过使用本身不引起异物或过敏反应的合成材料来避免。合成材料可以在生物学上具有更大的优势和生物相容性。另一方面，与天然来源的材料相比，合成聚合物通常缺乏想要的内在生物学线索，以促进细胞粘附、增殖和组织恢复。然而，任何生物材料都是具有挑战性以评价和优化用于临床使用和用于旨在“精准医疗”解决方案的目的。目前普遍认为评价生物材料和组织工程化构建体的力学功能的当前水平还远远不够。
[0005]具有纤维来源的合成材料常用于AC修复应用。这些支架具有75
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85％孔隙率。
[0006]AC的结构、功能和生物力学行为非常复杂，具有高度的各向异性并且是时间和负载史依赖性的。关节软骨由被多组分基质围绕的相对少量的软骨细胞组成，其可以成像为具有70
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85％水和剩余蛋白聚糖(具有以瓶刷状结构附着的糖胺聚糖的蛋白质)和胶原的复
合物。蛋白多糖和水的浓度随着软骨组织的深度而变化。
[0007]在没有血液供应和淋巴引流的情况下，关节软骨处于孤立状态并且几乎缺乏其他结缔组织的伤口愈合响应。组织高度暴露于生物力学畸变导致软骨病变发生率高。创伤性或由于长期非生理性负荷导致的此类病变经常发展为骨关节炎(OA)。OA是全球肌肉骨骼疾病的第一大病因，在西方人群中发生率为7
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10％。新诊断患者中OA的估计成本为每年$6,800，因此将OA推迟10年导致为每名患者节省$68,000。欧盟OA的支出约为每年150
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200亿。虽然传统上不适用于治疗OA，但软骨修复由于其有可能改变退行性疾病的进展、有望推迟或消除对关节置换的需要，已成为越来越多的关注焦点。
[0008]除了显著的发病率和致残可能性，软骨创伤和退化也有重大的经济影响。据估计，每年软骨病变的发生率为23/100 000人，在欧盟有超过100 000名的膝关节软骨缺陷患者需要修复治疗。由于人口老龄化以及肥胖率增加，软骨病变的流行率预计将在未来几十年迅速增加；预计到2030年，对膝关节置换的需求将显著增加。另一方面，由于高功能要求和有限的治疗选择，有症状性软骨病变的年轻患者代表了具有挑战性的群体。关节软骨修复治疗的目的是用与天然透明软骨难以区分的修复组织结构恢复和维持关节的正常功能。然而，目前软骨病变的修复技术尚不完善并需要进一步发展。
[0009]手术修复后，修复部位处的生物力学性能减弱，并且必须减少术后负荷。因此，预计缺乏力学刺激导致组织周转和愈合缓慢；因此，恢复时间仍然很长。如上所提及，生物材料支架可以为愈合病变提供结构支持，以使其早期承重并从而增强愈合过程。已经引入各种各样的三维支架(包括天然的和合成的两者)用于软骨修复。
[0010]本上下文中特别感兴趣的一类支架是由聚丙交酯聚合物或共聚物(通常称为PLA)制成的支架。此类支架已经是若干出版物的主题：
[0011]例如，PLA支架已经描述于Muhonen等人，在线公开于Wiley Online Library DOI 10.1002/jor 23099,2015。将伽马辐照的PLA支架浸没于重组人II类胶原的溶液中以获得rhCo
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PLA支架，并且该支架在猪研究中使用膜诱导自体软骨细胞植入(MACI)程序进行测试。将结果与使用商用膜的MACI
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治疗组和未进行任何治疗的对照组进行比较。与对照组相比，两个治疗组均显示出改善，但差异是非统计学显著的。在一些rhCo
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PLA治疗的病变中，力学特性以及修复组织结构与健康软骨的特性非常相似。
[0012]Gasik等人，Bioengineering and Biotechnology,第6卷，2018年11月涉及掺杂了重组人胶原III溶液以获得rhCo
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PLA支架的无菌PLA支架。比较了两种类型的支架：PLA和rhCo
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PLA支架。两种支架类型的生物力学比较结果显示胶原添加和介质的组成如何改变支架的弹性、粘弹性和非弹性特性。在本研究中，对来自Muhonen等人研究的体内软骨修复评分的分析还使用了BUGS
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Bayesian推理使用吉布斯抽样(Gibbs Sampling)进行，即一种马尔科夫链蒙特卡洛抽样(Markov Chain Monte Carlo sampling)形式。使用标准化ICRS(国际软骨修复学会(International Cartilage Repair Society))评分的正态分布或泊松分布的结果显示，相比商业支架的0.38和自发愈合对照组的0.288，rhCo
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PLA具有统计学显著的更高平均评分(0.515)。
[0013]Salonius等人，J.Cell.Physiol.2019涉及细胞疗联合生物材料支架。所使用的实验支架类型基于重本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备用于医疗用途的灭菌支架的方法，所述方法包括以下步骤：i)使胶原负载至含有聚丙交酯聚合物或共聚物(通常称为PLA)纤维的纤维网，以获得PLA
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胶原支架，ii)干燥从步骤i)获得的所述PLA
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胶原支架，iii)将从干燥步骤ii)获得的所述PLA
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胶原支架灭菌以获得灭菌支架。2.根据权利要求1所述的方法，其中，获得的所述灭菌支架与未灭菌支架相比具有改进的生物力学性能。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述改进的生物力学性能表示为一种或多种生物力学参数或生物力学特征的增加。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种生物力学参数或生物力学特征选自在潮湿条件下测试时的不变蠕变模量，和在干燥条件下测试时的动态模量。5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述改进的生物力学性能表示为一种或多种生物力学参数或生物力学特征的减小或没有改变。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述生物力学参数或生物力学特征选自蠕变渗透率和动态模量，两者都是在潮湿条件下测试的。7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中，增加或减小是1％或更大、2％或更大、3％或更大、4％或更大、5％或更大、6％或更大、7％或更大、8％或更大、9％或更大、或10％或更大。8.根据权利要求5或6所述的方法，其中，没有改变是小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述改进的生物力学性能是刚度。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述PLA
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胶原支架在灭菌前的温度与所述PLA
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【专利技术属性】
技术研发人员：AM，
申请(专利权)人：ASKEL医疗保健有限公司，
类型：发明
国别省市：