通过阻断SLAM家族受体的信号来治疗肿瘤的组合物及其应用制造技术

本公开涉及通过阻断SLAM家族受体的信号来治疗肿瘤的组合物及其应用。具体地，本公开提供能够降低或消除SLAM家族受体的活性或表达的组合物在制备用于通过阻断SLAM家族受体的信号来治疗肿瘤的药物中的用途。的信号来治疗肿瘤的药物中的用途。的信号来治疗肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
通过阻断SLAM家族受体的信号来治疗肿瘤的组合物及其应用


[0001]本公开涉及生物领域，具体地涉及通过阻断SLAM家族受体的信号来治疗肿瘤的组合物及其应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是危害全人类生命健康的重大疾病。免疫细胞在肿瘤的发生、发展和转移中扮演着重要的角色。比如，PD
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1高表达在肿瘤浸润CD8
+
T细胞表面，抑制T细胞杀伤肿瘤。通过单克隆抗体阻断PD
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1的抑制性作用，可以提高T细胞抗肿瘤功能，目前已取得重大进展。此外，针对T细胞抗肿瘤免疫策略开发的CTLA
‑
4、CAR
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T等治疗也有较为广泛的应用。然而，肿瘤免疫微环境中还存在许多髓系细胞，比如巨噬细胞。目前针对这些髓系细胞开发的抗肿瘤治疗策略相对较少。
[0003]巨噬细胞可以通过吞噬作用攻击肿瘤。巨噬细胞表面表达着多种促进性和抑制性受体，这些受体决定了巨噬细胞是否发生吞噬作用及吞噬作用的强弱。由于巨噬细胞具有强大的吞噬功能，促进巨噬细胞吞噬的受体被形象地称为“食我”受体，而抑制巨噬细胞吞噬的受体则被称为“别食我”受体(参见，Hirayama,D.,Iida,T.&Nakase,H.Int J Mol Sci 19,doi:10.3390/ijms19010092(2017).)。“食我”受体和“别食我”受体的信号的强弱对巨噬细胞是否发生吞噬至关重要。
[0004]SIRPα是巨噬细胞经典的“别食我”受体。将缺失SIRPα配体CD47的红细胞过继性转输到野生型小鼠体内，脾脏巨噬细胞会在数个小时内清除这群细胞，而正常红细胞则可在小鼠体内生存70天左右(参见，Oldenborg,P.A.et al.Science 288,2051
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2054,doi:10.1126/science.288.5473.2051(2000))。此外，肿瘤细胞可以通过高表达CD47抑制巨噬细胞的攻击，从而实现肿瘤逃逸(参见，Zhao,H.et al.,Sci Rep 6,29719,doi:10.1038/srep29719(2016))。因此，临床上基于该机制开发出了靶向CD47的抗肿瘤免疫疗法。虽然该疗法目前突显出一定的应用疗效，但对于肿瘤低表达CD47的病人而言，疗效并不显著。这预示着很可能存在其他“别食我”信号的代偿作用。
[0005]CD47具有表达谱广、可介导触发抑制型信号的特征。表达谱广有利于CD47作为细胞表面的“自我”分子，而其结合巨噬细胞上的SIRPα可进一步触发后者募集SHP
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1、SHP
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2磷酸酶传递抑制性信号，抑制巨噬细胞吞噬(Okazawa,H.et al.,J Immunol 174,2004
‑
2011,doi:10.4049/jimmunol.174.4.2004(2005))。
[0006]有意思的是，类似于CD47
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SIRPα，淋巴细胞活化信号分子(SLAM：Signaling Lymphocyte Activation Molecule)家族受体(signaling lymphocyte activating molecule(SLAM)family receptors(SFRs))也具有广谱表达的特征。SLAM家族受体(SFR)由七个I型跨膜受体成员组成，包括SLAM(SLAMF1)、CD48(SLAMF2)、Ly9(SLAMF3)、2B4(SLAMF4)、CD84(SLAMF5)、Ly108(SLAMF6)、CRACC(SLAMF7)。SLAM家族受体广谱表达于造血细胞表面，除2B4识别CD48外，其他受体通过互为自身配受体方式介导细胞间相互作用。SLAM家族受体组成性表达在多种免疫细胞表面，可以介导免疫细胞间的相互接触发挥重要
的免疫调节作用(Schwartzberg,P.L.,Mueller,K.L.,Qi,H.&Cannons,J.L.,Nat Rev Immunol 9,39
‑
46,doi:10.1038/nri2456(2009))。
[0007]不仅如此，SLAM家族受体也可以通过SHP
‑
1、SHP
‑
2磷酸酶传递抑制性信号。机制上，SLAM家族受体胞内段含有免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM：immunoreceptor tyrosine
‑
based switch motifs)。该基序既可以传递活化型信号，也可以传递抑制性信号。当细胞表达SLAM相关蛋白(SLAM
‑
associated protein,SAP)时，SLAM家族受体可招募SAP，后者不但可传递促进性信号，还可通过空间位阻方式抑制SHP
‑
1、SHP
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2、SHIP1等蛋白的招募。然而某些细胞(比如巨噬细胞)并不表达SAP蛋白，这时SLAM家族受体可招募SHP
‑
1，SHP
‑
2以及SHIP1等蛋白传递抑制性信号(参见，Cannons,J.L.,Tangye,S.G.&Schwartzberg,P.L.,Annu Rev Immunol 29,665
‑
705,doi:10.1146/annurev
‑
immunol
‑
030409
‑
101302(2011))。因此，SLAM家族受体具有作为“别食我”受体发挥作用的相关特征。
[0008]SLAM家族受体胞内的ITSM可以高亲和力结合SAP家族蛋白，包括SAP、EAT
‑
2和ERT。SAP蛋白由位于X染色体的SH2D1A基因编码，Ewing
’
s sarcoma
‑
associated transcript 2(EAT
‑
2)蛋白由位于一号染色体上的SH2D1B基因编码。EAT
‑
2含有Src同源2结构域，主要表达于NK细胞、DC和巨噬细胞。
[0009]CD47缺失的小鼠体内并不会出现明显血细胞减少的现象，说明生理状态下还可能存在其他的“别食我”受体，维持巨噬细胞耐受。肿瘤细胞高表达CD47抑制巨噬细胞的攻击是肿瘤逃逸的重要机制之一，然而并不是所有肿瘤都高表达CD47，且阻断CD47等“别食我”受体的配体，也只对某些肿瘤起作用，说明癌变的肿瘤细胞表面也可能高表达其他“别食我”受体的配体，从而造成肿瘤逃逸现象。临床研究发现某些肿瘤病人高表达SLAM家族成员，而该家族具有作为“别食我”受体的潜在特征，不排除SLAM家族作为“别食我”受体促进肿瘤逃逸的可能性。
[0010]有研究指出，CD84作为B
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CLL治疗的靶标和作为该疾病的标志物(WO2020/035259)，其活性或表达的下调可以用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.能够降低或消除SLAM家族受体的活性或表达的组合物在制备用于通过阻断SLAM家族受体的信号来治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述SLAM家族受体选自以下(i)或(ii)：(i)选自由SLAM(SLAMF1)、CD48(SLAMF2)、Ly9(SLAMF3)、2B4(SLAMF4)、CD84(SLAMF5)、Ly108(SLAMF6)和CRACC(SLAMF7)组成的组中的至少两种；(ii)选自由SLAM(SLAMF1)、CD48(SLAMF2)、Ly9(SLAMF3)、2B4(SLAMF4)、和Ly108(SLAMF6)组成的组中的至少一种。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述SLAM家族受体为CD48(SLAMF2)和Ly9(SLAMF3)的组合、SLAM(SLAMF1)和Ly108(SLAMF6)的组合、或者2B4(SLAMF4)和Ly9(SLAMF3)的组合。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述SLAM家族受体为CD48(SLAMF2)和Ly9(SLAMF3)的组合。4.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其中所述能够降低或消除SLAM家族受体的活性或表达的组合物包含多核苷酸、或抗体或其抗原结合片段。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述多核苷酸选自CRISPR RNA、siR...

【专利技术属性】
技术研发人员：董忠军，李丹，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：