氨基嘧啶基衍生物制造技术

式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为氢或羟基；其中R1和R2不都为羟基。本发明专利技术亦提供作为Janus激酶抑制剂的治疗方法及含有本发明专利技术化合物的药物组合物以及其与其他治疗剂的组合。其与其他治疗剂的组合。其与其他治疗剂的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基嘧啶基衍生物


[0001]本专利技术提供药学上活性的氨基嘧啶基配体(ligand)及类似物。此类化合物有用于抑制Janus激酶(JAK)。此专利技术亦针对包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法，以及用于治疗和预防由JAK、且特别是由TYK2/JAK1介导之病症(condition)的方法。

技术介绍

[0002]蛋白质激酶是催化蛋白质中之特定残基的磷酸化的酶的家族，大致分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。因突变、过度表达、或不适当调节、不良调节或去调节，以及生长因子或细胞因子的过度或不足产生所引起的不适当的激酶活性已牵涉许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘及其他呼吸疾病、自体免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢紊乱、以及神经和神经退化紊乱，如阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease)。不适当的激酶活性引发各种与前述及相关疾病牵涉的细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、细胞凋亡和细胞运动性相关的生物细胞反应(biological cellular response)。
[0003]因此，蛋白质激酶已成为一类作为标靶用于治疗性干预(therapeutic intervention)的重要酶。特别是，细胞蛋白质酪氨酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)在细胞因子信号传导(signaling)中扮演中心角色(Kisseleva et al.,Gene,2002,285,1；Yamaoka et al.Genome Biology 2004,5,253)。在结合到他们的受体后，细胞因子活化JAK，然后JAK磷酸化细胞因子受体，从而创造信号分子(特别是最终导致基因表达的信号转导因子和转录活化蛋白(STAT)家族的成员)的停泊位点。已知许多细胞因子会活化JAK家族。这些细胞因子包括干扰素(IFN)家族(IFN
‑
α、IFN
‑
β、IFN
‑
ω、限制素(Limitin)、IFN
‑
γ、IL
‑
10、IL
‑
19、IL
‑
20、IL
‑
22)、gp130家族(IL
‑
6、IL
‑
11、OSM、LIF、CNTF、NNT
‑
1/BSF
‑
3、G
‑
CSF、CT
‑
1、瘦素、IL
‑
12、IL
‑
23)、伽马C家族(IL
‑
2、IL
‑
7、TSLP、IL
‑
9、IL
‑
15、IL
‑
21、IL
‑
4、IL
‑
13)、IL
‑
3家族(IL
‑
3、IL
‑
5、GM
‑
CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF
‑
1、HGF)、及G
‑
蛋白偶合受体(AT1)。
[0004]仍然需要有效且选择性地抑制特定JAK酶的新化合物。已显示JAK酶在炎性疾病和自体免疫性疾病中重要的多种细胞类型的分化和功能中是重要的，包括自然杀伤细胞、B细胞和辅助性T细胞(T helper cell)类型。异常JAK表达与多种自体免疫性或炎性病症相关联。通过抑制JAK1激酶活性调节免疫活性可以在各种免疫紊乱的治疗中证明是有用的(O
’
Shea JJ,Plenge R,Immunity,36,542
‑
50(2012)；Murray,P.J.,J.Immunol.,178,2623
‑
2629(2007)；Kisseleva,T.,et al.,Gene,285,1
‑
24(2002))。
[0005]本
已知的JAK抑制剂常常具有使得他们通常更适合口服给药而较不适合局部给药的性质。据此，本专利技术提供新JAK抑制剂，他们既是有效的JAK抑制剂，特别是TYK2/JAK1抑制剂，而且在人类肝细胞中也展现高清除率，因此提供显著改善的全身清除率，从而降低局部给药时的不良副作用的风险，并同时在皮肤中保有效力(efficacy)。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中R1和R2各自独立地为氢或羟基；其中R1和R2不都为羟基。
[0009]在其他面上，本专利技术亦提供：包含药学上可接受的载剂及式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0010]在其他面上，本专利技术亦提供治疗包括下列病症或紊乱的方法，
[0011]关节炎，包括类风湿关节炎、幼年型关节炎、及银屑病关节炎；
[0012]自体免疫性或炎性疾病或紊乱，包括桥本(Hashimoto
’
s)甲状腺炎、自体免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自体免疫性萎缩性胃炎、自体免疫性脑脊髓炎、自体免疫性睪丸炎、Goodpasture病、自体免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、毒性弥漫性甲状腺肿(Graves
’
disease)、原发性胆汁性肝硬化、自体免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、慢性侵袭性肝炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球肾病、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病关节炎、Sjogren综合征、Reiter综合征、多肌炎、皮肌炎、I型干扰素病，包括Aicardi
‑
Gouti
è
res综合征和其他过度表达I型干扰素的孟德尔疾病(mendelian diseases)、全身性硬化、结节性多动脉炎、多发性硬化、复发性缓解型多发性硬化、原发性进行性多发性硬化、次发性进行性多发性硬化、及大疱性类天疱疮、以及额外的自体免疫性疾病，其可以是基于O形细胞(体液性)或基于T细胞者，包括Cogan综合征、强直性脊柱炎、Wegener肉芽肿病、自体免疫性脱发、I型或青少年发病型糖尿病、或甲状腺炎；
[0013]癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞肿瘤和鳞状细胞癌)、乳癌和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病)、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤(包括口及转移性黑色素瘤)、卡波西肉瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、骨髓增生性紊乱、增生性糖尿病视网膜病变、或血管生成相关紊乱，包括实体肿瘤；
[0014]糖尿病，包括I型糖尿病或来自糖尿病的并发症；
[0015]眼疾病、紊乱或病症，包括眼的自体免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎(包括与Behcet病相关的葡萄膜炎和镜片引起的葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为氢或羟基；其中R1和R2不都为羟基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为羟基且R2为氢。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢且R2为羟基。4.式IA化合物或其药学上可接受的盐，5.式IB化合物或其药学上可接受的盐，6.式IC化合物或其药学上可接受的盐，7.式ID化合物或其药学上可接受的盐，
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下组中：((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮；((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
((R)
‑2‑
羟基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮；((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
((S)
‑2‑
羟基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮；及((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
(3
‑
羟基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮；或其药学上可接受的盐。9.((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮。10.((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
((R)
‑2‑
羟基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮。11.((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
(3
‑
羟基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮。12.((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
((S)
‑2‑
羟基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其呈经分离形式。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其呈结晶形式。15.药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。16.治疗或预防选自下列之疾病或病症的方法：炎症、自体免疫性疾病、神经炎症、关节炎、类风湿关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、骨关节炎、痛风性关节炎、疼痛、发热、肺结节病、硅肺病、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心脏衰竭和心脏再灌注损伤、心肌病、中风、局部缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、神经退化、肝病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾炎、视网膜炎、视网膜病、黄斑变性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神经病、病毒和细菌感染、肌痛、内毒素休克、中毒性休克综合征、骨质疏松症、多发性硬化、子宫内膜异位、痛经、阴道炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖、肌营养不良、多肌炎、皮肌炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：