右美沙芬的经皮递送技术制造技术

本发明专利技术提供了包含右美沙芬的新颖的经皮递送装置(或贴片)、包含右美沙芬的医药组合物、其制备方法，以及经皮施用右美沙芬的方法。本文还提供了使用本文的经皮递送装置和/或医药组合物治疗多种疾病和病症，诸如神经疾病或神经病症(例如PBA)的方法。神经病症(例如PBA)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】右美沙芬的经皮递送技术
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2020年3月30日申请的美国专利申请No.63/001,607的优先权。其全部内容都通过引用合并于此。


[0002]在各个实施方案中，本公开总体上涉及包含右美沙芬的经皮递送装置及其制备方法和用途，例如用于治疗疾病或病症，诸如本文描述的神经系统疾病。

技术介绍

[0003](氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊，20mg/10mg是氢溴酸右美沙芬(非竞争型N
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甲基
‑
D
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天冬氨酸[NMDA]受体拮抗剂和西格玛
‑
1激动剂)和硫酸奎尼丁(CYP450 2D6抑制剂)的组合产品。此产品被表明用于假性延髓效应(PBA)的治疗。氢溴酸右美沙芬是的药学活性成分，其作用于中枢神经系统(CNS)。硫酸奎尼丁是中用于增加右美沙芬的全身生物利用度的CYP2D6
‑
依赖性氧化代谢的特异性抑制剂。
[0004](氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊，20mg/10mg的推荐起始剂量是在疗法的最初7天每天口服1粒胶囊。在疗法的第8天及之后，每日剂量应为每12小时1粒胶囊，每天总计2粒胶囊。应定期重新评估是否需要继续治疗，因为某些患者会发生PBA的自发性改善。
[0005]服用的患者最常见的不良反应(发生率≥3％并且比安慰剂高两倍)按降序是腹泻、头晕、咳嗽、呕吐、虚弱、外周水肿、尿道感染、流行性感冒、γ
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谷氨酰胺转移酶升高和肠胃气胀。使用单独组分右美沙芬已报道了下列不良反应：嗜睡、头晕、紧张或不安、恶心、呕吐和胃痛。

技术实现思路

[0006]在多种实施方案中，本公开内容部分基于意外的发现：可能从本文的经皮递送装置(贴片)以连续高通量的右美沙芬来经皮施用右美沙芬。本文的右美沙芬的经皮递送实现了右美沙芬的治疗有效血浆浓度，其例如用于治疗本文的疾病或病症(诸如PBA)。与当前可用的通过诸如之类的制剂的口服递送相比，本文的右美沙芬的经皮递送具有许多优点并解决了这样的口服制剂的许多未满足的医学需求。例如，在不论是否共同施用诸如奎尼丁之类的CYP2D6抑制剂的情况下，可施用本文的经皮递送装置或制剂(例如粘合剂组合物)来实现治疗有效血浆浓度。因此，可施用本文的经皮递送装置或制剂来经皮递送右美沙芬至对诸如奎尼丁之类的CYP2D6抑制剂敏感或不耐受的受试者。无论是否预先确定该受试者是否为右美沙芬的慢速代谢者(poor metabolizer)、中等代谢者或快速代谢者(extensive metabolizer)，都可便利地施用本文的经皮递送装置或制剂以经皮递送右美
沙芬给受试者。使用本文的经皮递送装置或制剂来施用右美沙芬也可以提供较更优良的临床经验，例如更准确的给药、较不频繁的给药、减少潜在与奎尼丁和/或更高暴露(例如Cmax)的右美沙芬相关联的副作用的可能性、减少药丸负担，以及较好的患者顺应性。
[0007]在多种实施方案中，本文提供包含右美沙芬的新颖的经皮递送装置(或贴片)、包含右美沙芬的医药组合物(例如经皮制剂，诸如粘合剂组合物)、其制备方法，以及经皮施用右美沙芬的方法。本文的经皮递送装置、医药组合物及方法可用来治疗各种疾病和病症，诸如神经疾病或神经病症(例如PBA)。
[0008]本公开内容的一些实施方案是针对包含右美沙芬的经皮递送装置。典型地，该经皮递送装置是一种粘合剂包药(DIA)基质类型贴片，诸如单层DIA贴片。在一些实施方案中，该经皮递送装置可具有额外的层，诸如任选的贮藏层。其他合适的贴片设计在本文中描述。在一些实施方案中，该经皮递送装置包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：背衬层、粘合剂包药层，以及任选地释放衬垫。该粘合剂包药层典型包括本文所述的粘合剂组合物。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含右美沙芬、皮肤渗透增强剂、压敏粘合剂以及任选地结晶抑制剂。该粘合剂包药层典型包括右美沙芬作为唯一的活性成分。右美沙芬和皮肤渗透增强剂典型地分散(例如均匀分散或均匀溶解)于压敏粘合剂中。在一些实施方案中，该粘合剂包药层是均匀混合物。在一些实施方案中，该皮肤渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，该压敏粘合剂是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，诸如Duro
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Tak 87
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2287。还发现将结晶抑制剂(乙烯吡咯烷酮聚合物(Plasdone K29/32))加入右美沙芬经皮贴片中显著地增强了活体外与活体内右美沙芬从贴片渗透。因此，在一些实施方案中存在结晶，其优选地为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮(povidone))，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。该经皮递送装置典型地呈一单片贴片的形式，其可具有例如约30cm2至约100cm2的活性表面积。该经皮递送装置典型地包括足够量的右美沙芬以提供每日剂量约15mg至约50mg(诸如约35mg)的右美沙芬至有需要的受试者。当使用人类尸体皮肤进行活体外测量时，该经皮递送装置典型地具有至少约200ug/cm2/天(诸如约200
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800ug/cm2/天、约300
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800ug/cm2/天、约400
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800ug/cm2/天、约500
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800ug/cm2/天等)的右美沙芬通量。该经皮递送装置的成分的适合类型和量包括本文所述的那些的任何组合。在本公开内容中还提供制备本文的经皮递送装置或制剂的方法。
[0009]在一些实施方案中，本公开内容还提供一种治疗有需要的受试者(典型为人类受试者)的本文所述的疾病或病症的方法，其包含经皮递送一治疗有效量的右美沙芬给受试者。典型地，该方法包含施用本文所述的经皮贴片给受试者。该经皮贴片可以以每日一次到一周一次的给药频率施用给受试者，例如经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg的右美沙芬给受试者。该疾病或病症典型地为本文所述的神经疾病或神经病症，例如假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。在一些实施方案中，该受试者为右美沙芬的快速代谢者。在一些实施方案中，该受试者为右美沙芬的慢速代谢者。合适的给药方案、给药量、持续时间、经皮递送装置等包括本文所述的那些中的任一者的任何组合。
[0010]在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有需要的受试者(典型为人类受试者)的本文所述的疾病或病症的方法，该方法包含根据本文所述的一或多个药代动力学
(PK)曲线施用右美沙芬给受试者。典型地，该方法包含经皮递送所需的每日剂量(例如约15mg至约50mg，诸如约35mg)的右美沙芬给受试者以实现本文所述的PK曲线。例如，在一些实施方案中，该方法包含以一天一次到一周一次的给药频率施用经皮贴片给受试者，以递送在该受试者内的呈稳态的右美沙芬治疗有效血浆浓度。该经皮贴片可具有约15mg至约700mg的右美沙芬。典型地，该本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症的方法，所述方法包含施用经皮贴片给受试者，其中所述经皮贴片包含：a.背衬层；以及b.粘合剂包药层，其包含：(1)右美沙芬，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8
‑
12重量％等)；(2)肉豆蔻酸异丙酯，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8
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12重量％等)；(3)压敏粘合剂，其数量为约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约65
‑
85重量％、约70
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85重量％、约75
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85重量％等)；以及任选地(4)结晶抑制剂，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8
‑
12重量％等)，其中所述经皮贴片具有约30cm2至约100cm2的活性表面积，例如约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约40
‑
60cm2、约60
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80cm2等的活性表面积。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述压敏粘合剂是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，优选为丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro
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Tak 87
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2287粘合剂及类似物。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8
‑
12重量％等)的所述结晶抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述结晶抑制剂是乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含：1)约20mg至约100mg的右美沙芬，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40
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60mg、50
‑
60mg或约50
‑
70mg等的右美沙芬；2)约30mg至约100mg的肉豆蔻酸异丙酯，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40
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60mg、50
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60mg或约50
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70mg等的肉豆蔻酸异丙酯；3)约150mg至约900mg的所述压敏粘合剂，例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或所述值之间的任何范围，诸如约300
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500mg、约350
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450mg或约300
‑
550mg等的所述压敏粘合剂；以及任选地4)数量为约30mg至约100mg的所述结晶抑制剂，例如数量为约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40
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60mg、50
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60mg或约50
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70mg等的所述结晶抑制剂。6.根据权利要求6所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含数量为约30mg至约100mg的所述结晶抑制剂。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含约56mg的右美沙芬。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片具有约70cm2的活性表面积。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片具有约0.2mg/cm2至约5mg/cm2的右美沙芬总载量，诸如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约2mg/cm2、约5mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2
‑
1mg/cm2、约0.5
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1mg/cm2等的右美沙芬总载量。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片由所述背衬层、粘合剂包药层以及任选地释放衬垫构成。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片为单片贴片形式。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片当使用人类尸体皮肤进行体外测量时具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200
‑
800ug/cm2/天、约300
‑
800ug/cm2/天、约400
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800ug/cm2/天、约500
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800ug/cm2/天等的右美沙芬通量。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其包含施用所述经皮贴片以经皮递送治疗有效量的右美沙芬给受试者。15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其包含施用所述经皮贴片以经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20
‑
50mg、约30
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50mg或约20
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40mg等)的右美沙芬给受试者。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述每日剂量为约35mg的右美沙芬。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片是每天施用给受试者一次。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或神经病症为假性延髓效应、抑郁症，诸如重度抑郁症或难治型抑郁症、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述神经疾病或神经病症为假性延髓效应。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者被表征为右美沙芬的快速代谢者。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者被表征为右美沙芬的慢速代谢者。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者具有与奎尼丁相关的一或多个副作用。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者被共同施用药物，所述
药物的代谢受CYP2D6抑制剂影响。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其还包含施用抗抑郁剂给受试者。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗抑郁剂选自安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮、这些化合物中的任一者的代谢物或前药、以及其组合。28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述受试者没有施用奎尼丁。29.一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症的方法，所述方法包含以一天一次至一周一次的给药频率施用经皮贴片给受试者，其中所述经皮贴片包含约15mg至约700mg(例如约15mg、约30mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或在所述值之间的任何范围，诸如约15
‑
100mg、约30
‑
100mg、约30
‑
75mg或约150
‑
500mg等)的右美沙芬，以及其中所述施用导致在所述受试者内呈稳态的右美沙芬治疗有效血浆浓度。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述经皮贴片包含约30mg至约100mg的右美沙芬，且所述施用导致在所述受试者内的药代动力学曲线，其特征在于下列一或多者：a)在第7天或稳态阶段下的AUC0‑
24,DXM
，其介于约180h*ng/mL至约2000h*ng/mL之间，例如约200h*ng/mL至约600h*ng/mL或约300h*ng/mL至约500h*ng/mL之间；b)在第7天或稳态阶段下的C
Avg,DXM
，其介于约8ng/mL至约100ng/mL之间，例如约10ng/mL至约20ng/mL之间，诸如约15ng/mL；c)在第7天或稳态阶段下的C
min,DXM
，其介于约6ng/mL至约65ng/mL之间，例如约6ng/mL至约20ng/mL之间；d)在第7天或稳态阶段下的C
max,DXM
，其介于约8ng/mL至约90ng/mL之间，例如约10ng/mL至约30ng/mL之间；e)在第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的波动程度[(C
max
‑
C
min
)/C
Avg
]，其介于约0.18至约0.8之间，例如约0.18至约0.8之间，诸如约0.3至约0.5之间；f)在第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的摆幅[(C
max
‑
C
min
)/C
min
]，其介于约0.2至约1.35之间，例如约0.3至约1之间，诸如约0.4至0.7之间；g)AUC0‑
24,DXM
在稳态阶段下比AUC0‑
24,DXM,D1
的比率，其是约1.5至约5，例如约1.5至约3，诸如约1.5
‑
2.5；h)在稳态阶段下的AUC0‑
24,DXM
比AUC0‑
24,DOR
的比率，其是约12至约35；i)在稳态阶段下的C
max,DXM
比C
max,DOR
的比率，其是约12至约35；以及j)在稳态阶段下的C
Avg,DXM
比C
Avg,DOR
的比率，其是约12至约35。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用导致药代动力学曲线，其特征在于a)在第7天或稳态阶段下的AUC0‑
24,DXM
，其介于约200h*ng/mL至约600h*ng/mL之间；b)在第7天或稳态阶段下的C
Avg,DXM
，其介于约10ng/mL至约20ng/mL，诸如约15ng/mL；c)在第7天或稳态阶段下的C
min,DXM
，其介于约6ng/mL至约20ng/mL之间；和/或d)在第7天或稳态阶段下的C
max,DXM
，其介于约10ng/mL至约30ng/mL之间。32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述施用导致药代动力学曲线，其特征在于e)在第7天或稳态阶段针对右美沙芬的波动程度[(C
max
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏雷什，
申请(专利权)人：新凯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：