具有P2X4受体拮抗活性的取代的N-苯乙酰胺制造技术

通式(I)的取代的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有P2X4受体拮抗活性的取代的N
‑
苯乙酰胺
[0001]本专利技术涵盖如本文所述和定义的通式(I)的取代的N
‑
苯乙酰胺化合物、制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗或预防与疼痛相关的疾病、疼痛综合征(急性和慢性)、炎症诱发的疼痛、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛、糖尿病性神经病、癌症相关疼痛、化学治疗或中毒诱发的疼痛、盆腔痛、子宫内膜异位症相关疼痛以及子宫内膜异位症本身、膀胱疼痛综合征；哮喘、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性咳嗽、杯状细胞和肺纤维化相关疾病、肝纤维化、脂肪肝病症、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；脑缺血、缺血性脑损伤、缺血性中风、出血性中风、外伤性脑损伤、脊髓损伤、动脉瘤；慢性瘙痒、瘙痒；骨关节炎、灼口综合征、偏头痛病症、肠易激疾病；泌尿外科相关综合征，如膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征。如本文所述和定义的本专利技术涵盖包含活性成分的药物组合物和结合物，所述活性成分是P2X4的拮抗剂或负变构调节剂。

技术介绍

[0002]本专利技术涵盖通式(I)的取代的N
‑
苯乙酰胺，其是P2X4的拮抗剂或负变构调节剂。三磷酸腺苷ATP被广泛认为是一种重要的神经递质，其通过嘌呤能受体的不同亚型起作用而涉及各种生理和病理生理作用(Burnstock 1993,Drug Dev Res 28:196
>‑
206；Burnstock 2011,Prog Neurobiol 95:229
‑
274)。迄今为止，已克隆了P2X家族的七个成员，包括P2X1
‑
7(Burnstock 2013,Front Cell Neurosci 7:227)。P2X4受体是一种配体门控离子通道，在多种细胞类型上表达，这些细胞类型主要已知参与炎症/免疫过程，具体包括单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和小神经胶质细胞(Wang等人,2004,BMC Immunol 5:16；Brone等人,2007Immunol Lett 113:83
‑
89)。此外，已知通过细胞外ATP活化P2X4会导致促炎性细胞因子和前列腺素(PGE2)的释放(2003Cell Tissue Res313:159
‑
165；Ulmann等人,2010,EMBO Journal 29:2290
‑
2300；de Ribero Vaccari等人,2012,J Neurosci 32:3058
‑
3066)。文献中使用动物模型的许多条证据表明P2X4受体与伤害感受和疼痛有关。缺乏P2X4受体的小鼠在面对多种炎症攻击(例如完全弗氏佐剂(CFA)、角叉菜胶或福尔马林)时不会发生疼痛超敏反应(Ulmann等人,2010,EMBO Journal29:2290
‑
2300)。此外，缺乏P2X4R的小鼠在周围神经损伤后不会发生机械性触诱发痛，表明P2X4在神经性疼痛病况中的作用非常突出(Tsuda等人,2009,Mol Pain 5:28；Ulmann等人,2008,J Neurocsci28:11263
‑
11268)。Moehring等人(Elife.2018Jan 16；7”Keratinocytes mediate innocuous and noxious touch via ATP
‑
P2X4 signaling”)报道了识别P2X4信号传导为基线哺乳动物触觉的关键组分的实验。这些实验为皮肤疼痛和瘙痒疾病中发生的功能失调信号传导的后续研究奠定了至关重要的基础。
[0003]除了广泛描述的P2X4在急性和慢性疼痛相关疾病中的作用之外(Trang和Salter,2012,Purinergic Signalling 8:621
‑
628；Burnstock,2013Eur J Pharmacol 716:24
‑
40)，P2X4被认为是炎性疾病的极其重要的介质，例如呼吸疾病(例如哮喘、COPD)、肺疾病
(包括纤维化)、癌症和动脉粥样硬化(Burnstock等人,2012Pharmacol Rev.64:834
‑
868)。
[0004]EP 2 597088A1描述了P2X4受体拮抗剂，特别是式(III)的二氮杂卓(diazepine)衍生物或其药理学上可接受的盐。所述文献还公开了式(I)、(II)、(III)所代表的P2X4受体拮抗剂二氮杂卓衍生物或其药理学上可接受的盐(具有P2X4受体拮抗作用)作为有效的预防或治疗伤害性、炎症性和神经性疼痛的试剂的用途。更详细地，EP 2 597 088 A1描述了P2X4受体拮抗剂，可有效作为由各种癌症、糖尿病性神经炎、病毒性疾病(例如，疱疹)和骨关节炎所引起的疼痛的预防剂或治疗剂。根据EP2597088A1的预防剂或治疗剂还可以与其它试剂联用，例如阿片样物质类镇痛剂(例如，吗啡、芬太尼)、钠通道抑制剂(例如，盐酸普鲁卡因、利多卡因)或NSAID(例如，阿司匹林、布洛芬)。用于癌症所引起的疼痛的P2X4受体拮抗剂也可以与制癌剂(carcinostatic)(例如，化学疗法)联用。WO2013105608、WO2015005467和WO2015005468、WO2016198374、WO2017191000、WO2018/104305、WO2018/104307公开了其它P2X4受体拮抗剂和它们的用途。
[0005]“Discovery and characterization of novel,potent and selective P2X4receptorantagonists for the treatment of pain”发表于2014年神经科学学会年会(Society for Neuroscience AnnualMeeting 2014)(Carrie A Bowen等人；poster N.241.1)。所述海报(poster)描述了鉴定新的、有效的和选择性的抑制P2X4的小分子拮抗剂的方法，以及如何在神经性和炎性疼痛的实验模型中评价所选择的化合物。尤其是描述了基于人类、大鼠、小鼠P2X4R Flipr的筛选方法、人类P2X4R电生理学测定、合适的小鼠神经病模型和小鼠炎症模型。
[0006]WO2015088564和WO2015088565提供P2X4受体调节化合物、它们的合成方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们的使用方法。所述P2X4受体调节化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，包括但不限于慢性疼痛、神经病变、炎性疾病和中枢神经系统病症。
[0007]US2018/0280409描述用于治疗患有中风的人类受试者的方法，其通过向所述受试者施用包含P2X4受体拮抗剂的药物组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物：其中：A为CH或N，R
1a
、R
1b
和R
1c
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，R2为(C1‑
C3)
‑
烷基；R3表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，R
4a
和R
4b
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R
1a
和R
1b
彼此独立地表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；且R
1c
为氢原子。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R
1a
在苯环的4位且表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；R
1b
表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；且R
1c
为氢原子。4.根据权利要求1所述的化合物，其中：R
1a
在苯环的4位且表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；R
1b
在苯环的3位且为氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；且R
1c
为氢原子。5.根据权利要求1所述的化合物，其中：R
1a
表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；R
1b
和R
1c
为氢原子。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R2表示甲基.7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R3表示氯、氟、氰基或氢原子。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R
4a
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；且R
4b
为氢原子；或R
4a
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；且R
4b
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R3表示氯、氟、氰基，R
4a
为苯基的3或6位的卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；且R
4b
为氢原子；或R3表示氯、氟、氰基，R
4a
为苯基的6位的卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；且R
4b
为苯基的4位的卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基。10.根据权利要求11所述的化合物，其为下式的化合物或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物：N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(二氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(二氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(二氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
[4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基苯基)乙酰胺N
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙酰胺
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,3
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
(4
‑
{2
‑
[4
‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[3
‑
氟
‑2‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氰基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑
4,6
‑
二氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,3
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氯
‑6‑
甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑
4,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
硝基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,3
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
(2
‑
氯苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
(2
‑
氯苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰胺N
‑
(2
‑
氯苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(2
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
(2
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(2
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(2
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(2
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2,3
‑
二氟苯基)乙酰胺.N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,3
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,3
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,3
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,3
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
(3
‑
氯苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氯苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氯苯基)乙酰胺N
‑
(3
‑
氯苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氯苯基)乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：