用于预防和/或治疗包括弗里德赖希共济失调的线粒体疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于预防或治疗哺乳动物对象中的线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)、减少与线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)相关的风险因子、体征和/或症状、和/或降低线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的可能性或严重程度的治疗性化合物、组合物(例如治疗剂或药剂)和方法。本发明专利技术还提供了用于产生所述治疗性组合物的新中间体。在一些情况下，中间体本身可以是治疗剂或治疗剂的前药(例如治疗性化合物的还原形式)。疗性化合物的还原形式)。疗性化合物的还原形式)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗包括弗里德赖希共济失调的线粒体疾病的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月3日提交的美国临时申请No.63/004,639的权益和优先权，其内容出于任何目的和所有目的通过引用以其整体并入本文。


[0003]本申请一般地涉及用于预防、改善和/或治疗线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调和/或减轻此类疾病严重程度的组合物和方法。此外，本申请涉及：1)用于制备新的治疗性化合物和相关中间体(例如色满(苯并二氢吡喃)、醌、氢醌、苯醌和羟基苯醌)的方法，和/或2)向患有线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调的对象施用单独或与一种或多种其他剂组合的有效量的本文公开的新化合物(本身或配制的)。

技术介绍

[0004]提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考文献均不承认是本文公开的组合物和方法的现有技术。
[0005]弗里德赖希共济失调(FA)是一种致命的、单基因的常染色体隐性疾病，由编码核编码线粒体蛋白共济蛋白的基因突变引起。在FA中，周围神经系统和中枢神经系统的组织都受到影响，并包括齿状核、克拉克柱(Clark
’
s column)、脊髓小脑束和背根神经节。这些组织的进行性退变导致共济失调恶化，这对大多数患者来说，到生命的第三个十年，最终失去独立行走。
[0006]FXN基因编码蛋白质共济蛋白。共济蛋白是一种负责形成铁硫簇的铁结合蛋白。共济蛋白缺乏的一个结果是线粒体铁超载。
[0007]共济蛋白是一种高度保守的铁结合蛋白。人共济蛋白合成为210个氨基酸前体，其经由N端所含的线粒体靶向信号进入线粒体。随后，共济蛋白前体裂解成成熟的14kDa蛋白上(残基81
‑
210)。
[0008]共济蛋白以静电方式结合Fe2+和Fe3+离子两者，并在Fe
‑
S簇组装过程中用作铁伴侣。共济蛋白直接结合至中央Fe
‑
S簇组装复合物，该复合物由Nfs1酶和Isu支架蛋白组成。Nfs1是一种用于合成硫类生物有机衍生物的半胱氨酸脱硫酶，并且Isu是Fe
‑
S簇组装在其上的短暂支架蛋白。共济蛋白增加了Fe
‑
S簇形成的效率，这是激活线粒体Kreb循环酶乌头酶所必需的。共济蛋白通过将线粒体铁插入原卟啉(PIX)中，在线粒体铁储存和血红素生物合成中也发挥作用。
[0009]丧失共济蛋白功能导致铁硫簇生物合成中断、线粒体铁超载、氧化应激、好氧电子传递链呼吸受损以及大脑、脊髓、背根神经节和心脏中的细胞死亡。研究还表明，在小鼠帕金森病模型中，共济蛋白保护多巴胺能神经元细胞免受MPTP
‑
诱导的毒性。
[0010]铁死亡是一种铁依赖型细胞死亡，在生物化学上与细胞凋亡不同，并且通常伴随着细胞死亡过程中的大量铁积累和脂质过氧化。铁死亡诱导因子可以通过不同途径直接或
间接影响谷胱甘肽过氧化物酶，导致细胞的抗氧化能力降低和脂质活性氧(ROS)积累，最终导致氧化性细胞死亡。最近的研究表明，铁死亡与例如肿瘤、神经系统疾病、缺血再灌注损伤、肾损伤、血液疾病的许多疾病的病理生理过程密切相关。共济蛋白(FXN)表达减少与线粒体功能障碍、线粒体铁积累和氧化应激增加有关。最近的研究表明，调节铁内稳态和线粒体功能的共济蛋白是铁死亡的关键调节因子。因此，铁死亡已被确定为弗里德赖希共济失调的治疗靶标。如上所述，铁死亡与谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化物产生有关，并且脂质过氧化物是由酶脂氧合酶(例如脂氧合酶
‑
15)产生的。因此，靶向脂氧合酶
‑
15为弗里德赖希共济失调提供了治疗靶标。
[0011]线粒体铁超载导致线粒体内代谢受损和线粒体呼吸链缺陷。有缺陷的线粒体呼吸链导致自由基生成和氧化损伤增加，这可能被认为是损害细胞存活力的机制。一些证据表明，共济蛋白可通过激活谷胱甘肽过氧化物酶和提高硫醇来解毒ROS。(参见，例如Calabrese等人，Journal of the Neurological Sciences,233(1):145
‑
162(2005年6月))。
[0012]当FXN基因含有扩增的内含子GAA重复时，就发生弗里德赖希共济失调。突变的FXN基因在第一个内含子中含有扩增的GAA三联重复；在少数谱系中，也检测到点突变。由于缺陷位于内含子中，其在转录和翻译之间从mRNA转录物中被移除，因此突变的FXN基因不导致异常蛋白质的产生。相反，突变导致基因沉默，即突变减少了基因的转录。
[0013]症状通常开始于5至15岁，尽管它们有时在成年后出现。首先出现的症状通常是步态失调，或行走困难。共济失调逐渐恶化，并慢慢扩散到手臂和躯干。肢体经常失去知觉，可扩散到身体的其他部位。其他特征包括肌腱反射丧失，特别是在膝盖和脚踝中。大多数患有弗里德赖希共济失调的人发展为脊柱侧弯，这通常需要手术干预治疗。构音障碍(语速缓慢和口齿不清)发展并可以逐渐恶化。弗里德赖希共济失调晚期的许多个体出现听力和视力丧失。
[0014]心脏病常伴发于弗里德赖希共济失调，例如肥厚性心肌病、心肌纤维化(心脏肌肉中纤维样物质的形成)和心力(心脏)衰竭。心律异常、例如心动过速(心率加快)和心传导阻滞(心脏内心脏脉冲传导受损)也很常见。其他可能出现的症状包括胸痛、呼吸短促和心悸。
[0015]许多患有弗里德赖希共济失调的患者在疾病的后期表现出视敏度的缓慢下降。弗里德赖希共济失调的最常见眼部表现是视神经病变。在一些情况下，出现严重/灾难性的视力丧失。
[0016]约20％的患有弗里德赖希共济失调的人发展为碳水化合物不耐受，并且10％发展为糖尿病。大多数患有弗里德赖希共济失调的个体很容易疲劳，并且发现他们需要更多的休息并需要更长的时间从例如感冒和流感的常见疾病中恢复过来。
[0017]进展速率因人而异。一般来说，在最初症状出现后的10到20年内，人只能坐在轮椅上，并在疾病的后期，个体可完全丧失行动能力。弗里德赖希共济失调可以缩短预期寿命，而心脏病是最常见的死因。
[0018]氧化磷酸化(OXPHOS)系统的五种酶复合物(即复合物I、复合物II、复合物III、复合物IV和复合物V)位于线粒体膜中，并且复合物I缺乏导致三磷酸腺苷(ATP)水平降低(和产量降低)，被认为与弗里德赖希共济失调有关。事实上，已表明，弗里德赖希共济失调患者的细胞中的共济蛋白表达降低增加了细胞内非生物可利用铁的汇集，从而导致自由基产
生、细胞氧化损伤增加、和复合物I活性降低以及细胞内ATP生成的相关减少(Heidari等人，Complex I and ATP Content Deficiency in Lymphocytes from Friedreich
’
s Ataxia,Can.J.Neurol.Sci.2009:36:26
‑
31)。
[0019]目前还无法治愈弗里德赖希共本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式A
‑
B的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是式1或2的基团：并且B是式3、4、5、6、7、8、9、10或11的基团：其中，每个Q独立为式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
、O或Si(CH3)2的基团，条件是每个O和每个Si(CH3)2不直接键合至O或Si(CH3)2；R1和R2中的每一者独立为H、D或C1‑
C6烷基；或R1和R2一起形成5元杂环状环或6元杂环状环；R3独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；每个W独立为C(碳)或N(氮)并且其中对于的每个使用，每个W之间的键能够是单键或双键，并且进一步条件是如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)将具有与其连接的氢原子；并且其中：(i)如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基，并且(ii)如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或选自H、D或C1‑
C6烷基；L为不存在或
‑
(CR
12
R
13
)
‑
；每个X独立为式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的基团；
每个Y独立为不存在或式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的基团；每个Z独立为式
‑
(CR
14
)
‑
的基团；R8和R9中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C4烷基或C1‑
C8烷氧基；或式
‑
(CR8R9)
‑
、
‑
(CR8R9)或
‑
(CR8R9R
10
)的基团的R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；R
10
是H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；每个R8’
、R9’
和R
10
’
独立为Cl、Br、I或C1‑
C4烷基；或R8’
和R9’
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；每个R
12
、R
13
和R
14
独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烯基、C1‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C6‑
C
14
芳基或
‑
NR
22
R
23
；或式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的基团的R
12
和R
13
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；R
20
是H、D、F、C1‑
C
12
烷基或C3‑
C6环烷基；每个R
21
独立为H、D、F、Cl、Br、I或C1‑
C4烷基；R
22
和R
23
中的每一者独立为H、D、C1‑
C4烷基；或式
‑
NR
22
R
23
的基团的R
22
和R
23
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；m是0或1；n是0至12的整数，含端值；p是0至20的整数，含端值；***指示A至B的附接点并且**指示B至A的附接点；并且进一步条件是：(i)R8、R9或R
10
中的至少一者：(a)是F，或(b)是包含至少一个氟原子的基团；或(ii)式
‑
(CR8R9)
‑
、
‑
(CR8R9)或
‑
(CR8R9R
10
)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；或(iii)式A
‑
B的化合物具有2至7的计算LogD，含端值。2.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是3、4、9或10。3.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是5、6、7或8。4.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是3、5、7或9。5.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是4、6、8或10。6.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是11。7.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是3、4、9或10。8.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是3、5、7或9。9.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是4、6、8或10。10.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是5、6、7或8。11.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是11。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，L不存在。13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，L是
‑
(CR
12
R
13
)
‑
。14.如权利要求13所述的化合物，其中，L是
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CHF)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CD(CD3))
‑
、
‑
(CF(CH3))
‑
、
‑
(CH(CF3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD3)2)
‑
、
‑
(C(CF3)2)
‑
、
‑
(CH(OCH3))
‑
、
‑
(CD(OCD3))
‑
、
‑
(CF(OCH3))
‑
、
‑
(CH(OCF3))
‑
、
‑
(CF(OCF3))
‑
、
‑
(C(OCH3)2)
‑
、
‑
(C(OCD3)2)
‑
、
‑
(C(OCF3)2)
‑
、
‑
(C(CH3)(CF3))
‑
、
‑
(C(CD3)(CF3))
‑
、
‑
(CH(CH2CH3))
‑
、
‑
(CD(CD2CD3))
‑
、
‑
(CF(CH2CH3))
‑
、
‑
(CH(CH2CF3))
‑
、
‑
(CH(CF2CF3))
‑
、
‑
(CF(CF2CF3))
‑
、
‑
(C(CH2CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD2CD3)2)
‑
或
‑
(C(CF2CF3)2)
‑
。15.如权利要求13所述的化合物，其中，L是
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CD(CD3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD3)2)
‑
、
‑
(C(CF3)2)
‑
、
‑
(CH(OCH3))
‑
、
‑
(CD(OCD3))
‑
、
‑
(CF(OCF3))
‑
或
‑
(C(OCH3)2)
‑
。16.如权利要求13所述的化合物，其中，L是
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CHF)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
或
‑
(C(CF3)2)
‑
。17.如权利要求13所述的化合物，其中，L是
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
或
‑
(CF2)
‑
。18.如权利要求13所述的化合物，其中，L是
‑
(CR
12
R
13
)
‑
并且其中R
12
和R
13
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CHF)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CD(CD3))
‑
、
‑
(CF(CH3))
‑
、
‑
(CH(CF3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD3)2)
‑
、
‑
(C(CF3)2)
‑
、
‑
(CH(OCH3))
‑
、
‑
(CD(OCD3))
‑
、
‑
(CF(OCH3))
‑
、
‑
(CH(OCF3))
‑
、
‑
(CF(OCF3))
‑
、
‑
(C(OCH3)2)
‑
、
‑
(C(OCD3)2)
‑
、
‑
(C(OCF3)2)
‑
、
‑
(C(CH3)(CF3))
‑
、
‑
(C(CD3)(CF3))
‑
、
‑
(CH(CH2CH3))
‑
、
‑
(CD(CD2CD3))
‑
、
‑
(CF(CH2CH3))
‑
、
‑
(CH(CH2CF3))
‑
、
‑
(CH(CF2CF3))
‑
、
‑
(CF(CF2CF3))
‑
、
‑
(C(CH2CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD2CD3)2)
‑
或
‑
(C(CF2CF3)2)
‑
。20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CD(CD3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD3)2)
‑
、
‑
(C(CF3)2)
‑
、
‑
(CH(OCH3))
‑
、
‑
(CD(OCD3))
‑
、
‑
(CF(OCF3))
‑
或
‑
(C(OCH3)2)
‑
。21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CHF)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
或
‑
(C(CF3)2)
‑
。22.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
或
‑
(CF2)
‑
。23.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X和Y中的至少一者是
‑
(CR
12
R
13
)
‑
并且其中R
12
和R
13
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。24.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和Y是
‑
(CR
12
R
13
)
‑
并且其中对于式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的每个基团，每个R
12
和R
13
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。25.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个Z独立为
‑
(CH)
‑
、
‑
(CD)
‑
、
‑
(CF)
‑
或
‑
(C(CH3))
‑
。26.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者独立为H、D、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CD2CD3、
‑
CD(CD3)2、
‑
CF2CH3、
‑
CF(CH3)2、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CF3、
‑
CF(CF3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
C(CH3)2(CF3)、
‑
C(CH3)(CF3)2、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
CD2CD2CD3、
‑
CD(CD2CD3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CF(CH2CH3)2、
‑
CH2CF2CF3、
‑
CH(CF2CF3)2、
‑
CF2CF2CF3、
‑
CF(CF2CF3)2或
‑
OCH2CH2CH3；并且R3是H、D、Cl、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
OCH2F、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CD2CD3、
‑
CD(CD3)2、
‑
CF2CH3、
‑
CF(CH3)2、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CF3、
‑
CF(CF3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCD2CD3、
‑
OCD(CD3)2、
‑
OCF2CH3、
‑
OCF(CH3)2、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH
(CF3)2、
‑
OCF2(CF3)、
‑
OCF(CF3)2、
‑
OC(CH3)3、
‑
OC(CD3)3、
‑
OC(CF3)3、
‑
C(CH3)2(CF3)、
‑
C(CH3)(CF3)2、
‑
OC(CH3)2(CF3)、
‑
OC(CH3)(CF3)2、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
CD2CD2CD3、
‑
CD(CD2CD3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CF(CH2CH3)2、
‑
CH2CF2CF3、
‑
CH(CF2CF3)2、
‑
CF2CF2CF3、、
‑
CF(CF2CF3)2、
‑
OCH2CH2CH3、
‑
OCH(CH2CH3)2、
‑
OCD2CD2CD3、
‑
OCD(CD2CD3)2、
‑
OCF2CH2CH3、
‑
OCF(CH2CH3)2、
‑
OCH2CF2CF3、
‑
OCH(CF2CF3)2、
‑
OCF2CF2CF3或
‑
OCF(CF2CF3)2。27.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者独立为H、D、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
CH2CH3或
‑
CH(CH3)2；并且R3是H、D、Cl、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
OC(CH3)3、
‑
OC(CD3)3、
‑
OC(CF3)3、
‑
CH2CH3、
‑
OCH2CH3或
‑
CH(CH3)2。28.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一者独立为H、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
CH2CH3或
‑
CH(CH3)2；并且R3是H、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
CH2CH3、
‑
OCH2CH3或
‑
CH(CH3)2。29.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者是H、
‑
CH3或
‑
CF3，并且R3是H、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CF3或
‑
OCF3。30.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者是
‑
CH3或
‑
CH2,CH3，并且R3是H、F或
‑
CH3。31.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的至少一者包含至少一个氟原子。32.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：(i)R1、R2和R3中的至少一者包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9中的至少一者包含氟原子。33.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：(i)A是1；(ii)R3是H、D、Cl、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
OC(CH3)3、
‑
OC(CD3)3、
‑
OC(CF3)3、
‑
CH2CH3、
‑
OCH2CH3或
‑
CH(CH3)2；并且(iii)R1和R2中的每一者是
‑
CH3；或R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。34.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：(i)A是1；(ii)R3是H、D、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CF3或
‑
OCF3；并且(iii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。35.如权利要求1、33或34所述的化合物，其中，A是式1A或1B的基团：36.如权利要求1、7、8、9、10或11所述的化合物，其中，A是2，R3是H、D、F、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
OCH2F、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CD2CD3、
‑
CD(CD3)2、
‑
CF2CH3、CF(CH3)2、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CF3、
‑
CF(CF3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCD2CD3、
‑
OCD(CD3)2、
‑
OCF2CH3、
‑
OCF(CH3)2、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH(CF3)2、
‑
OCF2(CF3)、
‑
OCF(CF3)2、
‑
OC(CH3)3、
‑
OC(CD3)3、
‑
OC(CF3)3、
‑
C(CH3)2(CF3)、
‑
C(CH3)(CF3)2、
‑
OC(CH3)2(CF3)、
‑
OC(CH3)(CF3)2、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
CD2CD2CD3、
‑
CD
(CD2CD3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CF(CH2CH3)2、
‑
CH2CF2CF3、
‑
CH(CF2CF3)2、
‑
CF2CF2CF3、
‑
CF(CF2CF3)2、
‑
OCH2CH2CH3、
‑
OCH(CH2CH3)2、
‑
OCD2CD2CD3、
‑
OCD(CD2CD3)2、
‑
OCF2CH2CH3、
‑
OCF(CH2CH3)2、
‑
OCH2CF2CF3、
‑
OCH(CF2CF3)2、
‑
OCF2CF2CF3或
‑
OCF(CF2CF3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
OCH2F、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3或
‑
CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或是H、D、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。37.如权利要求1、7、8、9、10或11所述的化合物，其中，A是2，R3是H、D、Cl、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
OC(CH3)3、
‑
OC(CD3)3、
‑
OC(CF3)3、
‑
CH2CH3、
‑
OCH2CH3或
‑
CH(CH3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3或
‑
CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或是H、D、甲基或乙基。38.如权利要求36或37所述的化合物，其中，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、Cl、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3或
‑
OCF3。39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CD2CD3、
‑
CD(CD3)2、
‑
CF2CH3、
‑
CF(CH3)2、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CF3、
‑
CF(CF3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
C(CH3)2(CF3)、
‑
C(CH3)(CF3)2、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
CD2CD2CD3、
‑
CD(CD2CD3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CF(CH2CH3)2、
‑
CH2CF2CF3、
‑
CH(CF2CF3)2、
‑
CF2CF2CF3或
‑
CF(CF2CF3)2。40.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、F、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CF2CH3、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CF3、
‑
CF(CF3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
CF2CF2CF3或
‑
CF(CF2CF3)2。41.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、F、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2或
‑
CF3。42.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，式
‑
(CR8R9)
‑
、
‑
(CR8R9)或
‑
(CR8R9R
10
)的基团的至少一个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：42、43、44、45、46或47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：其中，#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。43.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，式
‑
(CR8R9)或
‑
(CR8R9R
10
)的每个基
团的每个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：其中，#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中，R
10
是H、D、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
OCH2F、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CD2CD3、
‑
CD(CD3)2、
‑
CF2CH3、CF(CH3)2、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CF3、
‑
CF(CF3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CD3)3、
‑
C(CF3)3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCD2CD3、
‑
OCD(CD3)2、
‑
OCF2(CF3)、
‑
OCF(CF3)2、
‑
OC(CH3)3、
‑
OC(CD3)3、
‑
OC(CF3)3、
‑
C(CH3)2(CF3)、
‑
C(CH3)(CF3)2、
‑
OC(CH3)2(CF3)、
‑
OC(CH3)(CF3)2、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
CD2CD2CD3、
‑
CD(CD2CD3)2、
‑
CF2CF2CF3、
‑
CF(CF2CF3)2、
‑
C(CH2CH3)3、
‑
C(CD2CD3)3、
‑
C(CF2CF3)3、
‑
OCH2CH2CH3、
‑
OCH(CH2CH3)2、
‑
OCD2CD2CD3、
‑
OCD(CD2CD3)2、
‑
OCF2CF2CF3或
‑
OCF(CF2CF3)2。45.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中，R
10
是H、D、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
OCH2F、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3或
‑
CH(CH3)2。46.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中，R
10
是H、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CF3或
‑
OCF3。47.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R
12
、R
13
和R
14
独立为H、D、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
OCH2F、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCH2CH2CH3、
‑
OCH(CH2CH3)2或
‑
OC(CH3)3。48.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R
12
、R
13
和R
14
独立为H、D、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CD3、
‑
OCD3、
‑
CH2F、
‑
OCH2F、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3或
‑
CH(CH3)2。49.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R
12
、R
13
和R
14
独立为H、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3或
‑
OCH2CH3。50.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R
12
、R
13
和R
14
独立为H、F、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CH2CH3或
‑
OCH2CH3；条件是对于式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的至少一个基团，R
12
和R
13
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中，R
20
是H、D、F、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。52.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中，R
20
是H、D、F、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2或
‑
C(CH3)3。53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中，每个R
21
独立为H、D、F、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH2CH2CH3或
‑
C(CH3)3。54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中，m是0。55.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中，m是1。56.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中，n是0、1、2、3或4。57.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中，式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
12
、R
13
、R
14
、R
20
或R
21
中的至少一个基团包含至少一个氟原子。58.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中，式R8、R9、R
10
、R
20
或R
21
中的至少一个基团包含至少一个氟原子。59.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中，式
‑
(CR8R9)或
‑
(CR8R9R
10
)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。60.一种式X的化合物：其中，R1’
和R2’
中的每一者独立为C1‑
C3烷基；R3’
是H、D、F、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3或
‑
OCF3；每个Z独立为H、D或F；a是1、2、3、4、5、6、7、8或9；并且R
30
、R
31
和R
32
中的每一者独立为H、D或F，然而，条件是R
30
、R
31
或R
32
中的至少一者是F。61.一种式Y的化合物：其中，R1’
和R2’
中的每一者独立为C1‑
C3烷基；R3’
是H、D、F、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3或
‑
OCF3；b是1、2或3；并且R
33
和R
34
中的每一者独立为H、D、F、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2或
‑
CHF3，然而条件是R
33
和R
34
中的至少一者选自F、
‑
CH2F、
‑
CHF2和
‑
CF3。62.如权利要求1所述的化合物，具有化合物B的式：
63.如权利要求1所述的化合物，具有化合物C的式：64.如权利要求1所述的化合物，具有化合物E的式：65.如权利要求1所述的化合物，具有化合物F的式：66.如权利要求1所述的化合物，具有化合物G的式：67.如权利要求1所述的化合物，具有化合物I的式：68.如权利要求1所述的化合物，具有化合物J的式：69.如权利要求1所述的化合物，具有化合物K的式：70.一种式C
‑
B的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变
异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是式13或14的基团：并且B是式3、4、5、6、7、8、9、10或11的基团：并且B是式3、4、5、6、7、8、9、10或11的基团：其中，每个Q独立为式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
、O或Si(CH3)2的基团，条件是每个O和每个Si(CH3)2不直接键合至O或Si(CH3)2；R1和R2中的每一者独立为H、D或C1‑
C6烷基；或R1和R2一起形成5元杂环状环或6元杂环状环；R3独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；每个W独立为C(碳)或N(氮)并且其中对于的每个使用，每个W之间的键能够是单键或双键，并且进一步条件是如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)将具有连接其上的氢原子；并且其中：(i)如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基，并且(ii)如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或选自H、D或C1‑
C6烷基；L为不存在或
‑
(CR
12
R
13
)
‑
；每个X独立为式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的基团；每个Y独立为不存在或式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的基团；每个Z独立为式
‑
(CR
14
)
‑
的基团；
R8和R9中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C4烷基或C1‑
C8烷氧基；或式
‑
(CR8R9)
‑
、
‑
(CR8R9)或
‑
(CR8R9R
10
)的基团的R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；每个R8’
、R9’
和R
10
’
独立为Cl、Br、I或C1‑
C4烷基；或R8’
和R9’
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；R
10
是H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；每个R
12
、R
13
和R
14
独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6烯基、C1‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C6‑
C
14
芳基或
‑
NR
22
R
23
；或式
‑
(CR
12
R
13
)
‑
的基团的R
12
和R
13
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；每个R
19
独立为H、C1‑
C4烷基、(未取代或取代的)苄基、R
24
C(O)
‑
、R
24
OC(O)
‑
、R
24
R
25
NC(O)
‑
或(R
24
O)(R
25
O)P(O)
‑
；R
20
是H、D、F或C1‑
C
12
烷基或C3‑
C6环烷基；每个R
21
独立为H、D、F、Cl、Br、I或C1‑
C4烷基；R
22
和R
23
中的每一者独立为H、D、C1‑
C4烷基；或式
‑
NR
22
R
23
的基团的R
22
和R
23
一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环，R
24
和R
25
的每一者独立为H、D、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或T，其中，T是
‑
(CH2)
w
‑
(O)
x
‑
[(CH2CH2)
‑
O]
q
‑
R
26
；R
26
是H、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；m是0或1；n是0至12的整数，含端值；p是0至20的整数，含端值；q是0、1、2、3、4或5；x是0或1；w是0、1或2；条件是如果x是0，则w是0；并且如果w是0，则x是0；并且***指示A至B的附接点并且**指示B至A的附接点；并且进一步条件是：(i)R8、R9或R
10
中的至少一者：(a)是F，或(b)是包含至少一个氟原子的基团；或(ii)式
‑
(CR8R9)
‑
、
‑
(CR8R9)或
‑
(CR8R9R
10
)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；或(iii)式C
‑
B的化合物是相应醌的氢醌形式，其具有2至7的计算LogD，含端值；或(iv)至少一个R
19
是R
24
C(O)
‑
、R
24
OC(O)
‑
、R
24
R
25
NC(O)
‑
或(R
24
O)(R
25
O)P(O)
‑
。71.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是3、4、9或10。72.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是5、6、7或8。73.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是3、5、7或9。74.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是4、6、8或10。75.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是11。76.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是3、4、9或10。77.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是5、6、7或8。78.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是3、5、7或9。79.如权利要求70所述的化合物，其中，C是17并且B是4、6、8或10。80.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是11。
81.如权利要求70至80中任一项所述的化合物，其中，L不存在。82.如权利要求70至80中任一项所述的化合物，其中，L是
‑
(CR
12
R
13
)
‑
。83.如权利要求82所述的化合物，其中，L是
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CHF)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CD(CD3))
‑
、
‑
(CF(CH3))
‑
、
‑
(CH(CF3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD3)2)
‑
、
‑
(C(CF3)2)
‑
、
‑
(CH(OCH3))
‑
、
‑
(CD(OCD3))
‑
、
‑
(CF(OCH3))
‑
、
‑
(CH(OCF3))
‑
、
‑
(CF(OCF3))
‑
、
‑
(C(OCH3)2)
‑
、
‑
(C(OCD3)2)
‑
、
‑
(C(OCF3)2)
‑
、
‑
(C(CH3)(CF3))
‑
、
‑
(C(CD3)(CF3))
‑
、
‑
(CH(CH2CH3))
‑
、
‑
(CD(CD2CD3))
‑
、
‑
(CF(CH2CH3))
‑
、
‑
(CH(CH2CF3))
‑
、
‑
(CH(CF2CF3))
‑
、
‑
(CF(CF2CF3))
‑
、
‑
(C(CH2CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD2CD3)2)
‑
或
‑
(C(CF2CF3)2)
‑
。84.如权利要求82所述的化合物，其中，L是
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CD2)
‑
、
‑
(CF2)
‑
、
‑
(CH(CH3))
‑
、
‑
(CD(CD3))
‑
、
‑
(CF(CF3))
‑
、
‑
(C(CH3)2)
‑
、
‑
(C(CD3)2)
‑
、
‑
(C(CF3)2)
‑
、
‑
(CH(OCH3))
‑
、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：康德生物医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：