维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物。所述晶型在使用Cu

【技术实现步骤摘要】
维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物。

技术介绍

[0002]维莫非尼，英文名为Vemurafenib，分子式如下所示。是由罗氏公司开发的一种激酶抑制剂，用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不可切除或转移黑色素瘤。
[0003][0004]维莫非尼是BCS II类药物，溶解度是影响其生物利用度的主要原因之一。目前已报道了维莫非尼的多种晶型，原研罗氏在CN102361870B中公开了维莫非尼的晶型I、晶型II及固体分散体。专利CN106632314A中公开了维莫非尼的丙酮、四氢呋喃、吡啶、DMSO等14种溶剂合物。WO 2015/078424公开了晶型A、晶型B。Ming Lu等人报道了晶型α、β、δ、γ等四种晶型(Lu M,Taylor L S.Vemurafenib:a tetramorphic system displaying concomitant crystallization from the supercooled liquid[J].Crystal Growth&Design,2016,16(10):6033
‑
6042.)。其中经过对比晶型α和CN102361870B的晶型II是一致的。
[0005]虽然，目前已报道众多维莫非尼的多晶型，但是维莫非尼晶型在溶解度、热稳定性、光稳定性、溶出度、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的维莫非尼晶型选择，另一方面，也要开发更适合工业化生产的、经济效益高的维莫非尼晶型。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本专利技术提出一种维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物及药物组合物，该晶型为未报道的新晶型，在模拟小肠pH的介质中具有更快的溶出速率，在部分有机溶剂中具有更高的溶解度。利用该新晶型制备的活性药物具有优良的溶解特性。
[0007]本专利技术的第一方面，提出了一种维莫非尼的新晶型，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为9.4
°±
0.2
°
、12.8
°±
0.2
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、13.4
°±
0.2
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、15.9
°±
0.2
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、16.4
°±
0.2
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、18.2
°±
0.2
°
、18.5
°±
0.2
°
、19.2
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
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、20.7
°±
0.2
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、21.4
°±
0.2
°
、22.4
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
、24.5
°±
0.2
°
、25.3
°±
0.2
°
、25.9
°±
0.2
°
、26.7
°±
0.2
°
、27.3
°±
0.2
°
、29.1
°±
0.2
°
、39.3
°±
0.2
°
处具有特征峰。
[0008]本专利技术的第二方面，提出一种维莫非尼的新晶型的制备方法，其制备方法如下：
[0009]在室温下，将维莫非尼完全溶解于二氧六环溶液中，在搅拌状态下，将含有质量分数0.1％～20％羟丙甲基纤维素(HPMC)的水溶液加入维莫非尼的二氧六环溶液，然后降温析出的晶体，过滤干燥，获取维莫非尼的新晶型。
[0010]优选地，所述的羟丙甲基纤维素的水溶液中羟丙甲基纤维素的质量分数为1％～16％
[0011]优选地，所述的降温是降温至15℃。
[0012]优选地，所述的将维莫非尼完全溶解于二氧六环溶液，其维莫非尼和二氧六环的质量体积比为1:1～10:1，单位为g/L。进一步优选为2.69:1，单位为g/L。
[0013]优选地，所述的羟丙甲基纤维素的水溶液与二氧六环的用量体积比为1:1～10:1，进一步优选为4:1。
[0014]优选地，是将维莫非尼按质量体积比2.69:1g/L溶解于二氧六环中，在搅拌状态下，加入二氧六环体积4倍体积的质量分数1％～16％的羟丙甲基纤维素的水溶液，后将温度降至15℃，继续搅拌析出晶体，然后过滤干燥，获取维莫非尼的新晶型。
[0015]本专利技术的第三方面，提出一种维莫非尼的新晶型为起始原料，制备的一种维莫非尼的活性药物，该活性药物含有上述维莫非尼的新晶型作为活性成分。
[0016]优选地，由维莫非尼及含有羧基的纤维素衍生物组成，维莫非尼在药物组合物中占比为5％～60％，优选为20％，所述含有羧基的纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，醋酸纤维素钛酸酯(CAP)其中一个或多个。
[0017]本专利技术的第四方面，提出一种维莫非尼的活性药物的制备方法，其具体方法为：将维莫非尼的新晶型和含有羧基的纤维素衍生物溶解于有机溶剂，如甲醇：丙酮(1:1)混合溶剂中，将溶剂快速除去。其中将溶剂快速除去的方法为喷雾干燥法、旋蒸法等，优选为喷雾干燥法。
[0018]本专利技术的第五方面，提出一种维莫非尼的药物组合物，包括上述的活性药物及配料。辅料为药学中常用的辅料，可以例举的有胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、抗氧化剂、光稳定剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。
[0019]药学上可接受的载体可以列举的有无菌的水性或非水性溶液、分散体、混悬液等。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。根据公开的常规技术，活性成分可以与药学上可接受的载体、稀释剂以及其他任何已知的佐剂或辅料形成制剂。
[0020]在一些实施例中，将药物组合物制备成胶囊剂。其主要包含维莫非尼活性药物，交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、羟丙纤维素和聚乙烯己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)。
[0021]本专利技术采用了高分子诱导、反溶剂结晶及冷却结晶多种结晶方式，通过一定的结合方式创造性地获取的维莫非尼的新晶型。该新晶型在模拟小肠的pH条件下相对于稳定性晶型II具有更高的表观溶解度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维莫非尼的新晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu
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Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为9.4
°±
0.2
°
、12.8
°±
0.2
°
、13.4
°±
0.2
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、15.9
°±
0.2
°
、16.4
°±
0.2
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、18.2
°±
0.2
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、18.5
°±
0.2
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、19.2
°±
0.2
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、20.1
°±
0.2
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、20.7
°±
0.2
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、21.4
°±
0.2
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、22.4
°±
0.2
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、23.8
°±
0.2
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、24.5
°±
0.2
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、25.3
°±
0.2
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、25.9
°±
0.2
°
、26.7
°±
0.2
°
、27.3
°±
0.2
°
、29.1
°±
0.2
°
、39.3
°±
0.2
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【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，杨海武，
申请(专利权)人：深圳市新阳唯康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：