一类含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物的制备方法及其应用。其特征在于，结构式如通式(Ⅰ)所示：本发明专利技术以荜茇酰胺为母体结构，将芳基脲结构引入到此体系中，合成了一系列含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物，该系列化合物作为抗肿瘤活性的用途，如对人慢性髓系白血病细胞K562、人肺癌细胞系A549、人前列腺癌细胞PC3等癌细胞系具有较好的抑制效果，尤其对K562抑制活性尤为突出。可用作以天然产物荜茇酰胺为先导化合物，开发新型且具有较高抗癌活性的候选药物。型且具有较高抗癌活性的候选药物。

【技术实现步骤摘要】
一类含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学和药物治疗领域，特别是涉及一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]根据我国国家癌症中心发布的2022年中国最新癌症负担数据报道，2022年中国新增癌症病例约482万。目前，我国恶性肿瘤发病、死亡数持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性生物学特征，其发生是一个多因素多步骤的复杂过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。目前癌症的治疗主要采用手术、化疗、放疗、免疫治疗等。化疗是一种基于相关抗肿瘤药物来杀死癌细胞的广泛应用于临床的疗法。
[0003]荜茇酰胺(Piperlongumine)又称荜拨明宁碱，是源自胡椒科植物荜茇中的一种天然生物碱。早在1967年，科学家就从荜茇的根部中将荜茇酰胺分离提取了出来(Tetrahedron，1967,23(4):1769
‑
1781)，并在1968年，通过紫外、红外光谱以及核磁共振手段确定了其化学结构(TetrahedronLett,1968,9(20):2395
‑
2400)，分子式为C
17
H
19
NO5，相对分子量为317.34。荜茇酰胺以顺式和反式异构体的形式存在，其中反式的结构更加稳定，并且表现出更加优越的生物活性，所以目前大多数的研究是围绕着反式荜茇酰胺开展的。多年来，科学家们不断探索荜茇酰胺的药理活性，发现其具有抗血小板聚集、神经保护、抗糖尿病、抗炎、抗衰老、免疫活性、抗肿瘤等多种生物活性(EurJMedChem,2021,220)。同时其衍生物的合成也在齐头并进，在多个方面也表现出优越的生物活性。其中抗肿瘤药物是较为热门的研究方向。
[0004]在近年的研究中，荜茇酰胺表现出对多种癌细胞具有抑制生长或是诱导凋亡的作用，且具有多靶点的特性。荜茇酰胺可通过调控JAK2/STAT3途径(LifeSci,2021,277)、抑制NF
‑
κB信号通路(Mol Cell Biochem,2021,476(4):1765
‑
1781)、增加caspase
‑
3表达量(Trop J Pharm Res,2021,20(7):1433
‑
1439)、激活活性氧的生成(Org BiomolChem,2016,14(31):7585
‑
7593)等方式，抑制骨肉瘤细胞OS、子宫平滑肌瘤细胞ELT
‑
3、卵巢癌细胞IGROV
‑
1、结直肠癌细胞HCT116、人视网膜母细胞瘤细胞WERI
‑
Rb和Y79等恶性肿瘤细胞的发生发展。除此之外，荜茇酰胺衍生物们表现出更加优越的活性。例如通过结合荜茇酰胺和微管蛋白解聚剂的结构，在荜茇酰胺的C7位引入芳香基团，设计合成了一系列荜茇酰胺衍生物，其中具有最强抗增殖活性的衍生物，对SF188细胞系的IC
50
值达到0.62μmol
·
L
‑1(Eur J Med Chem,2016,107:233
‑
244)；利用亲脂性杂环唑环制备的荜茇酰胺衍生物可以提高目标化合物的溶解度和生物利用度(Eur J Med Chem,2012,57:344
‑
361)；利用活性拼接手段，将具有吲哚胺2,3
‑
双加氧酶1(IDO1)抑制活性的4
‑
苯咪唑与具有TrxR1抑制活性的荜茇酰胺进行拼接，设计并合成了一种新的苯并咪唑二氢吡啶衍生物，其共靶向IDO1和TrxR，通过基于活性氧的机制发挥协同抗肿瘤效应(BioorgChem,2020,105)。由此可见，荜茇酰胺具有
开发成抗肿瘤药物的良好前景。
[0005]脲结构单元是药物分子设计中的优势片段，其已出现在许多上市抗肿瘤药物之中，例如羟基脲、卡莫司汀、索拉菲尼、替沃扎尼等。基于荜茇酰胺广泛且高效的抗肿瘤活性，我们着眼于将其作为先导化合物，利用分子杂交策略整合荜茇酰胺与脲结构单元，开发具有更高抗肿瘤活性的新型衍生物。这一工作也有望为基于天然产物的新药研发提供有力的支撑。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的之一提供了一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物。
[0007]本专利技术的另一目的是提供了一种含有上述化合物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂。
[0008]本专利技术的另一目的是提供了制备上述化合物及其制备方法。
[0009]本专利技术还有一目的是提供了上述化合物或所述组合物的抗肿瘤的用途。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用了下述技术方案：
[0011]一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物，该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
[0012][0013]其中，
[0014]其中，R1选自氢、卤素、其中任意一种。
[0015]R2、R3、R4彼此相同或不同，各自独立或组合地选自氢、卤素、硝基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C
10
的酯基、C1～C
10
的烷氧基、C1～C
10
的烷烃基。
[0016]本专利技术还提供了所述的一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物的制备方法，包括下述步骤：
[0017][0018]本专利技术还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂；优选地，所述组合物选自颗粒剂、丸剂、片剂、口服液、注射剂、散剂等。
[0019]所述的化合物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中应用，优选地，所述的肿瘤为人肿瘤细胞系，包括人慢性髓系白血病细胞K562(human leukemia cell line)、人肺癌细胞A549(human nonsmall cell lung cancer cell)、人前列腺癌细胞PC3(human carcinoma of prostate cell line)。
[0020]本专利技术还提供了一种制备抗肿瘤药物的方法。使所述的化合物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂作用于肿瘤细胞或其生活环境；优选地，所述肿瘤细胞为白血病细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞。
[0021]此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C2‑
10
烷基”(或亚烷基)目的是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C2‑
10
烷基”表示具有2到10个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于，结构式如通式(Ⅰ)所示：其中，R1选自氢、卤素；R2、R3、R4彼此相同或不同，各自独立或组合地选自氢、卤素、硝基、氰基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C
10
的酯基、C1～C
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的烷氧基、C1～C
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的烷烃基。2.如权利要求1所述的含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：所述的R2、R3、R4独立或组合地选自氢、卤素、硝基、氰基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、COOCH3、OCH3、CH3。3.如权利要求1所述的含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：选自下述化合物:4.如权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳贵平，王贞超，龙雪莎，龙海洮，汪从雨，王钦，王文航，杨雪，张文静，张依，崔筠毫，代宇宇，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：