一种治疗成人T细胞白血病淋巴瘤药物伐美妥司他的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种伐美妥司他的制备方法，具体涉及中间体(2RS)

【技术实现步骤摘要】
一种治疗成人T细胞白血病淋巴瘤药物伐美妥司他的制备方法
专利

[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种复发或难治性成人T细胞白血病
‑
淋巴瘤治疗药物伐美妥司他(Valemetostat)新的制备方法。

技术介绍

[0002]成人T细胞白血病
‑
淋巴瘤(ATL)是一种外周T细胞肿瘤，分为急性型、淋巴瘤型和具有不良预后因素的慢性型。复发或难治性ATL仍是一种预后较差的疾病。在ATL细胞中，EZH2表达升高，甲基化组蛋白在大约一半的基因位点异常积累。
[0003]EZH1和EZH2是甲基转移酶，可特异性甲基化组蛋白H3的第27个赖氨酸残基(Histone H3 lysine 27:H3K27)，通过形成PRC2(Polycomb repressive complex 2)的蛋白质复合物来表现出甲基转移酶活性。PRC2复合物有两种类型，PRC2
‑
EZH1和PRC2
‑
EZH2，其催化亚基分别为EZH1和EZH2。PRC2
‑
EZH1和PRC2
‑
EZH2均可对H3K27进行单甲基化、二甲基化和三甲基化。
[0004]单独抑制EZH2可使甲基化组蛋白保持完整，同时抑制EZH1和EZH2可去除异常积累的甲基化组蛋白，显着降低ATL细胞系和ATL患者的ATL细胞的活力。尽管作用机制不详细，但是这种抑制EZH1和EZH2的药物在体外测试系统中显示出比EZH2抑制剂更强的抗ATL细胞系增殖活性。H3K27的三甲基化抑制肿瘤抑制基因和分化相关基因的表达，PRC2复合体被认为在癌症的发生和发展中起重要作用。
[0005]伐美妥司他甲苯磺酸盐(Valemetostat Tosilate)为第一三共株式会社开发的口服抗癌药，伐美妥司他甲苯磺酸盐Valemetostat Tosilate的中文化学名称：(2R)
‑7‑
氯
‑2‑
[反式
‑4‑
(二甲基氨基)环己基]‑
N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧基
‑5‑
甲酰胺单(4
‑
甲基苯磺酸盐)，分子式：C
26
H
34
ClN3O4·
C7H8O3S，分子量：660.22，CAS登记号:1809336
‑
93
‑
3，其化学结构式如下：
[0006][0007]伐美妥司他甲苯磺酸盐是Enhancer of zeste homolog(EZH1和EZH2)的选择性抑制剂，通过抑制EZH1/2的甲基化活性，抑制H3K27等的甲基化，推测具有抑制肿瘤生长的作用。
[0008]在伐美妥司他甲苯磺酸盐的一项日本针对复发或难治性ATL患者的II期临床研究中：主要终点反应率(95％CI)为48.0％(27.8
‑
68.7％)。入组患者分病种反应率：急性型62.5％(10/16例)，淋巴瘤型16.7％(1/6例)，具有不良预后因素的慢性型33.3％(1/3例)；次要终点中位无进展生存期(95％CI)、32.14周(13.14周至不可估计)、疾病控制率(95％
CI)为88.0％(68.8
‑
97.5％)。
[0009]现有技术文件专利CN201680044712和CN201580014878报道了伐美妥司他的合成路线1如下：
[0010][0011]步骤1：起始原料5
‑
氯
‑
3,4
‑
二羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯和N
‑
(反式
‑4‑
乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯反应得到中间体(2RS)
‑2‑
[反式
‑4‑
(叔丁氧基羰基氨基)环己基]‑7‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酸甲酯，通过硅胶柱色谱法纯化。
[0012]步骤2：上步中间体(2RS)
‑2‑
[反式
‑4‑
(叔丁氧基羰基氨基)环己基]‑7‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酸甲酯通过手性柱色谱拆分得到中间体(2R)
‑2‑
[反式
‑4‑
(叔丁氧基羰基氨基)环己基]‑7‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酸甲酯，收率23％。
[0013]步骤3：上步中间体(2R)
‑2‑
[反式
‑4‑
(叔丁氧基羰基氨基)环己基]‑7‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酸甲酯通过氢氧化钠水解得到中间体(2R)
‑2‑
[反式
‑4‑
(叔丁氧基羰基氨基)环己基]‑7‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酸。
[0014]步骤4：上步中间体(2R)
‑2‑
[反式
‑4‑
(叔丁氧基羰基氨基)环己基]‑7‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酸与起始物料3
‑
(氨基甲基)
‑
4,6
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑2‑
酮盐酸盐发生酰胺化反应得到中间体N
‑
[反式
‑4‑
[(2R)
‑7‑
氯
‑5‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基氨基甲酰基]‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑2‑
基]环己基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗成人T细胞白血病淋巴瘤药物伐美妥司他的制备方法，其特征在于，制备方法:中间体是(2R)
‑2‑
(反式
‑4‑
氨基环己基)
‑7‑
氯
‑
N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1、5
‑
氯
‑
N
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑2‑
甲基苯甲酰胺和N
‑
(反式
‑4‑
乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯经C
‑
O交叉偶联反应得到中间态(2RS)
‑2‑
[反式
‑4‑
(叔丁氧基羰基氨基)环己基]
‑7‑
氯
‑
N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺,再脱保护基得到(2RS)
‑2‑
(反式
‑4‑
氨基环己基)
‑7‑
氯
‑
N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺；步骤2、(2RS)
‑2‑
(反式
‑4‑
氨基环己基)
‑7‑
氯
‑
N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺通过拆分得到单一构型(2R)
‑2‑
(反式
‑4‑
氨基环己基)
‑7‑
氯
‑
N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应中金属催化剂为十二羰基三钌；和、或；所述步骤1反应中5
‑
氯
‑
N
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑2‑
甲基苯甲酰胺和十二羰基三钌催化剂摩尔投料比为1:0.05
‑
1:0.2，优选1:0.08
‑
1:0.15，特别优选1:0.1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应中配体催化剂为膦配体化合物，选自三(邻甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(3
‑
甲氧基苯基)膦、三(2
‑
甲氧基苯基)膦、三(3
‑
甲氧基苯基)膦、5
‑
二叔丁基膦
‑
1',3',5'
‑
三苯基
‑
1'H
‑
[1,4']二吡唑，优选三(邻甲苯基)膦、5
‑
二叔丁基膦
‑
1',3',5'
‑
三苯基
‑
1'H
‑
[1,4']二吡唑，特别优选三(邻甲苯基)膦。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO、N
‑
甲基吡咯烷酮，优选为甲苯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应中5
‑
氯
‑
N
...

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：