紫草萘醌衍生物及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了紫草萘醌衍生物及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途。在体内外对革兰氏阳性菌有很好的抗菌效果，并且可以恢复多粘菌素或美罗培南耐药菌的敏感性，是实现抗生素替代和解决细菌耐药性问题的策略之一。策略之一。策略之一。

【技术实现步骤摘要】
紫草萘醌衍生物及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途


[0001]本专利技术涉及紫草萘醌衍生物制药新用途，特别涉及紫草萘醌衍生物及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途。

技术介绍

[0002]近年来，随着抗菌药的广泛应用，耐药性问题日渐凸显，多药耐药细菌的快速出现及迅速传播，使得全球公共卫生系统面临重大威胁。更严重的是，由于新型抗菌药的研发耗时长、花费高、投资回报率低等原因，新型抗生素的开发管道自二十世纪90年代末以来一直处于枯竭状态，新型抗菌药的研发速度已远远落后于耐药性的发展速度，使得人类进入后抗生素时代。基于“one health”的理念，全球推行了一系列“减抗限抗”的行动计划。在此耐药性发展迅速，新型抗生素研发不足的“后抗生素时代”及“减抗限抗”背景下，迫切需要新型的抗菌策略去应对日益严重的抗生素危机。
[0003]植物占据地球上最大的生物量，进化出了很多类似药物功能的次级代谢物以应对感染。据报道，从1981年到2010年，大约65％的批准药物要么属于天然化合物，要么属于它们的半合成衍生物。截止到2018年，FDA共收到800余份植物药物的研究申请或会前申请，并批准了两项植物新药申请(茶多酚和Fulyzaq)。表明植物源小分子是一种很有前途的抗菌先导化合物来源。且天然化合物确实的作用效果、结构的多样性，来源的丰富性、作用的安全性提示我们，从植物中寻找具有“抗菌”或“协同增效”活性的小分子天然化合物，通过与现有重要抗菌药配伍使用从而提高其抗菌效果，使其恢复对多重耐药病原菌的敏感性，是目前解决细菌耐药性问题的重要策略之一。
[0004]紫草的主要成分可分为两类，一类是脂肪酸，另一类则是萘醌及其衍生物如紫草素、乙酰紫草素(ASK)、去氧紫草素、异丁酰紫草素等。紫草萘醌衍生物的抗菌活性还未知。而有关于紫草萘醌衍生物与其他抗生素是否具有协同增效作用也有待进一步阐明。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术目的是提供紫草萘醌衍生物在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途。
[0006]本专利技术目的是提供紫草萘醌衍生物及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途。
[0007]技术方案：本专利技术提供紫草萘醌衍生物在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途。
[0008]进一步地，紫草萘醌衍生物包括去氧紫草素、紫草素、乙酰紫草素、β，β
‑
二甲基丙烯酰紫草素、β
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羟基异戊酰紫草素，结构如下：
[0009][0010]进一步地，所述细菌为革兰氏阳性菌，所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、表皮葡萄球菌等。
[0011]紫草萘醌衍生物与抗生素联用在制备治疗多药耐药革兰氏阴性菌感染引起的疾病药物中的用途。
[0012]进一步地，紫草萘醌衍生物包括去氧紫草素、紫草素、乙酰紫草素、β，β
‑
二甲基丙烯酰紫草素、β
‑
羟基异戊酰紫草素。
[0013]进一步地，所述多药耐药革兰氏阴性菌对多粘菌素(COL)或美罗培南(MER)耐药。
[0014]有益效果：本专利技术与现有技术相比，具有如下优势：本专利技术提供了紫草萘醌衍生物作为抗菌药物的用途，在体内外对革兰氏阳性菌有很好的抗菌效果，并且可以恢复多粘菌素或美罗培南耐药菌的敏感性，是实现抗生素替代和解决细菌耐药性问题的策略之一。
附图说明
[0015]图1乙酰紫草素快速杀灭金黄色葡萄菌结果图；
[0016]图2乙酰紫草素可以增强多粘菌素及美罗培南对耐药大肠杆菌的杀灭活性结果图；
[0017]图3乙酰紫草素对红细胞没有或具有微弱的溶血活性结果图；
[0018]图4乙酰紫草素显著提高了大蜡螟幼虫的存活率结果图；
[0019]图5乙酰紫草加速了伤口感染模型的愈合并显著减少了载菌量结果图；
[0020]图6乙酰紫草破坏金黄色葡萄球菌的形态结果图；
[0021]图7乙酰紫草破坏金黄色葡萄球菌的细胞膜消散膜电势降低胞内ATP水平结果图。
具体实施方式
[0022]1、紫草萘醌衍生物的抗菌谱及最小抑菌浓度测定
[0023]采用微量肉汤稀释法测定紫草萘醌衍生物的抗菌活性，紫草萘醌衍生物购买自成都普瑞法科技开发有限公司，包括：紫草素(货号：517
‑
89
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5)、去氧紫草素(货号：43043
‑
74
‑
Companion Animals[J].Microbiol Spectr，2022，10(5)：e0209722.
[0031]微量肉汤稀释法具体步骤如下：
[0032](1)用CAMHB肉汤培养基(海博生物技术有限公司，HB6231
‑
1)稀释待测菌株的菌液，使细菌悬液浓度为1
×
106CFU/mL。
[0033](2)取紫草萘醌衍生物，分别用二甲亚砜(DMSO)溶解并用CAMHB肉汤培养基稀释，分别得到浓度为512μg/mL的紫草素、去氧紫草素、乙酰紫草素、β
‑
羟基异戊酰紫草素、β，β
‑
二甲基丙烯酰紫草素抗菌药物溶液。利奈唑胺和万古霉素溶解在超纯水中，制备得到浓度为2560μg/mL的储备液，使用时用CAMHB稀释至试验需要的浓度。
[0034](3)取96孔板，每孔加入100μL CAMHB肉汤培养基，第一列每孔加入100μL步骤(2)制备的抗菌药物溶液，自第一列倍比稀释至第十列；之后每孔加入100μL步骤(1)制备的菌悬液，37℃静置培养18h。设置阳性对照和阴性对照孔，每个阳性对照孔加入100μL步骤(1)制备的菌悬液，阴性对照只含CAMHB肉汤培养基。
[0035]试验结果见表2，五种紫草萘醌衍生物对革兰氏阳性敏感菌和耐药菌均表现出一定的抗菌活性，最小抑菌浓度介于0.5～64μg/mL。以乙酰紫草素的抗菌活性最强，最小抑菌浓度介于0.5
‑
8μg/mL。比较几种化合物的结构发现，11位碳上的羟基乙酰化对于提
[0036]高紫草素的抗菌活性具有重要的意义。
[0037]表2五种紫草源萘醌类化合物对G+的抗菌作用
[0038][0039]实施例2、紫草萘醌衍生物与抗生素的协同抗菌活性
[0040]采用棋盘稀释法测定紫草萘醌衍生物和抗生素联合使用对多重耐药大肠杆菌
(Escherichia coli)B2(bla
NDM
‑5+mcr
‑
1)、沙门菌(Salmonella)15E343(mcr
‑
3)、肺炎克雷伯菌(K.Pneumoniae)19
‑2‑
1(mcr
‑
8)、大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 25922的协同抗菌活性。
[0041]棋盘稀释法具体步骤如下：
[0042](1)用CAMH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.紫草萘醌衍生物在制备治疗细菌感染疾病药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，紫草萘醌衍生物包括去氧紫草素、紫草素、乙酰紫草素、β，β
‑
二甲基丙烯酰紫草素或β
‑
羟基异戊酰紫草素中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细菌为革兰氏阳性菌。4.紫草萘醌衍生物与抗生素联用在制备治疗多药耐药革兰氏阴性菌感染引起的疾病药物中的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖霞，王志强，黄琰虎，刘为，刘源，李瑞超，王勉之，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：