用于治疗肺动脉高压(PAH)的ACTRII蛋白制造技术

在一些方面，本公开文本涉及包含ActRII多肽的组合物和方法，所述组合物和方法用于治疗、预防肺动脉高压或降低肺动脉高压的进展率和/或严重性，特别是治疗、预防一种或多种肺动脉高压相关并发症或降低所述一种或多种并发症的进展率和/或严重性。症的进展率和/或严重性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺动脉高压(PAH)的ACTRII蛋白
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月23日提交的美国临时申请序列号63/042,722；2020年9月28日提交的63/084,409；2020年11月11日提交的63/112,513；以及2021年5月13日提交的63/188,141的优先权权益。前述申请的公开内容通过引用以其整体特此并入。

技术介绍

[0003]肺高血压(PH)是一种特征为肺血管系统(包括肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)的高血压的疾病。通常，PH定义为静息时平均肺动脉压(mPAP)≧20mm Hg或运动时≧30mm Hg[Hill等人,Respiratory Care 54(7):958
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68(2009)]。主要PH症状之一是呼吸困难或呼吸急促，并且其他症状包括疲劳、头晕、昏厥、外周性水肿(足部、腿部或踝部肿胀)、嘴唇和皮肤发青、胸痛、心绞痛、运动期间头晕目眩、无痰干咳、疾脉和心悸。PH可能是引起心力衰竭的严重疾病，心力衰竭是患有肺高血压者的最常见死因之一。术后肺高血压可能使许多类型的手术或程序变复杂，并且呈现与高死亡率相关的挑战。
[0004]可以将PH基于疾病的不同表现进行分组，所述表现在病理生理学机制、临床表现和治疗方法方面共有类似性[Simonneau等人,JACC 54(1):S44
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54(2009)]。于1973年首次提出PH的临床分类，并且最近更新的临床分类被世界卫生组织(WHO)于2018年认可。根据更新的PH临床分类，有五个主要PH组：肺动脉高压(PAH)，特征为肺动脉楔压(PAWP)≦15mm Hg；左心病所致的PH(也称为静脉型肺动脉高压或充血性心力衰竭)，特征为PAWP>15mm Hg；肺病和/或缺氧所致的PH；肺动脉阻塞所致的PH；以及具有不明确和/或多因子病因的PH[Simonneau等人,JACC 54(1):S44
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54(2009)；Hill等人,Respiratory Care 54(7):958
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68(2009)]。PAH被进一步分类为：特发性PAH(IPAH)，一种散发性疾病，其中既不存在PAH家族史，也没有鉴定出风险因子；可遗传PAH；药物和毒素诱导的PAH；与结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病、血吸虫病和慢性溶血性贫血相关的PAH；以及新生儿持久性PH[Simonneau等人,(2019)Eur Respir J:53:1801913]。各种类型的PH的诊断需要一系列测试。
[0005]通常，PH治疗取决于PH的病因或分类。在PH由已知的医学或医疗状况引起的情况下，其被称为继发性PH，并且其治疗通常针对潜在疾病。第2组肺高血压(例如，静脉型高压)通常涉及通过施用利尿剂、β阻断剂和ACE抑制剂优化左心室功能，或者修复或替代二尖瓣或主动脉瓣。PAH疗法包括肺血管扩张药、地高辛、利尿剂、抗凝剂和氧疗。肺血管扩张药靶向不同途径，包括前列环素途径(例如，前列环素，包括静脉内依前列醇、皮下或静脉内曲前列尼尔以及吸入式伊洛前列素)、一氧化氮途径(例如，磷酸二酯酶
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5抑制剂，包括西地那非和他达拉非)以及内皮素
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1途径(例如，内皮素受体拮抗剂，包括口服波生坦和口服安贝生坦)[Humbert,M.Am.J.Respir.Crit.Care Med.179:650
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6(2009)；Hill等人,Respiratory Care 54(7):958
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68(2009)]。然而，当前疗法不提供PH的治愈，并且它们不直接治疗在许多PH患者中观察到的潜在的血管重塑和血管肌化。
[0006]对用于治疗肺高血压的有效疗法，存在未满足的高需求。因此，本公开文本的目标
是提供用于治疗、预防PH或降低PH的进展率和/或严重性，特别是治疗、预防一种或多种PH相关并发症或降低一种或多种PH相关并发症的进展率和/或严重性的方法。

技术实现思路

[0007]在某些方面，本公开文本提供一种治疗肺动脉高压(PAH)的方法，所述方法包括将治疗有效量的ActRII多肽施用至患者，其中所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述多肽是以0.1mg/kg至2.0mg/kg的给药范围来施用，并且其中所述多肽的施用导致以下血液动力学或功能参数中的一个或多个的变化：肺血管阻力(PVR)的降低；6分钟步行距离(6MWD)的增加；N末端pro B型利尿钠肽(NT
‑
proBNP)水平的降低；如世界卫生组织(WHO)所认可的肺高血压功能等级进展的预防或降低；如WHO所认可的肺高血压功能等级消退的促进或增加；右心室功能的改进；肺动脉压的改进；和/或平均右心房压的改进。
[0008]在某些方面，本公开文本提供一种治疗、预防肺动脉高压的一种或多种并发症或降低所述一种或多种并发症的进展率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽，其中所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述多肽是以0.1mg/kg至2.0mg/kg的给药范围来施用，并且其中所述多肽的施用导致以下血液动力学或功能参数中的一个或多个的变化：肺血管阻力(PVR)的降低；6分钟步行距离(6MWD)的增加；N末端pro B型利尿钠肽(NT
‑
proBNP)水平的降低；如世界卫生组织(WHO)所认可的肺高血压功能等级进展的预防或降低；如WHO所认可的肺高血压功能等级消退的促进或增加；右心室功能的改进；肺动脉压的改进；和/或平均右心房压的改进。在一些实施方案中，所述肺动脉高压的一种或多种并发症选自：肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖、肺动脉中的血管生成、呼吸困难、胸痛、肺血管重塑、右心室肥大和肺纤维化。
[0009]在某些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗肺动脉高压(PAH)的方法，所述方法包括将治疗有效量的ActRII多肽施用至患者，其中所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述多肽是以0.1mg/kg至2.0mg/kg的给药范围来施用，并且其中所述多肽的施用导致以下血液动力学或功能参数中的一个或多个的变化：a.肺血管阻力(PVR)的降低；b.6分钟步行距离(6MWD)的增加；c.N末端pro B型利尿钠肽(NT
‑
proBNP)水平的降低；d.预防或降低如世界卫生组织(WHO)所认可的肺高血压功能等级进展；e.促进或增加如WHO所认可的肺高血压功能等级消退；f.右心室功能的改进；g.肺动脉压的改进；以及h.平均右心房压的改进。2.一种治疗、预防肺动脉高压的一种或多种并发症或降低所述一种或多种并发症的进展率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽，其中所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述多肽是以0.1mg/kg至2.0mg/kg的给药范围来施用，并且其中所述多肽的施用导致以下血液动力学或功能参数中的一个或多个的变化：a.肺血管阻力(PVR)的降低；b.6分钟步行距离(6MWD)的增加；c.N末端pro B型利尿钠肽(NT
‑
proBNP)水平的降低；d.预防或降低如世界卫生组织(WHO)所认可的肺高血压功能等级进展；e.促进或增加如WHO所认可的肺高血压功能等级消退；f.右心室功能的改进；g.肺动脉压的改进；以及h.平均右心房压的改进。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肺动脉高压的一种或多种并发症选自：肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖、肺动脉中的血管生成、呼吸困难、胸痛、肺血管重塑、右心室肥大和肺纤维化。4.一种治疗肺动脉高压(PAH)的方法，所述方法包括将治疗有效量的ActRII多肽的给药方案施用至患者，其中所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或
135中的任一个处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，所述给药方案包括0.1mg/kg与1.0mg/kg之间的所述多肽的第一剂量持续第一时间段，随后施用0.1mg/kg与1.0mg/kg之间的所述多肽的第二剂量持续第二时间段。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述多肽的施用导致以下血液动力学或功能参数中的一个或多个的变化：a.肺血管阻力(PVR)的降低；b.6分钟步行距离(6MWD)的增加；c.N末端pro B型利尿钠肽(NT
‑
proBNP)水平的降低；d.预防或降低如世界卫生组织(WHO)所认可的肺高血压功能等级进展；e.促进或增加如WHO所认可的肺高血压功能等级消退；f.右心室功能的改进；g.肺动脉压的改进；以及h.平均右心房压的改进。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的PVR。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的PVR降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的PVR降低至少20％。9.根据权利要求4
‑
8中任一项所述的方法，其中PVR的所述降低是平均肺动脉压降低的结果。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者的6分钟步行距离。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的6分钟步行距离增加至少10米(例如，至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300或超过400米)。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的6分钟步行距离增加至少30米。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的NT
‑
proBNP水平。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的NT
‑
proBNP水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的NT
‑
proBNP水平降低至少30％。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述方法将NT
‑
proBNP水平降低至正常水平。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述NT
‑
proBNP的正常水平<100pg/ml。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述方法预防或降低如WHO所认可的
肺高血压功能等级进展。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述方法预防如WHO所认可的肺高血压功能等级进展或将其从功能I级肺高血压降低至II级。20.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述方法预防如WHO所认可的肺高血压功能等级进展或将其从功能II级肺高血压降低至III级。21.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述方法预防如WHO所认可的肺高血压功能等级进展或将其从功能III级肺高血压降低至IV级。22.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述方法促进或增加如WHO所认可的肺高血压功能等级消退。23.根据权利要求1
‑
17和22中任一项所述的方法，其中所述方法将如WHO所认可的肺高血压功能等级消退从IV级肺高血压促进或增加至III级。24.根据权利要求1
‑
17和22中任一项所述的方法，其中所述方法将如WHO所认可的肺高血压功能等级消退从III级肺高血压促进或增加至II级。25.根据权利要求1
‑
17和22中任一项所述的方法，其中所述方法将如WHO所认可的肺高血压功能等级消退从II级肺高血压促进或增加至I级。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述方法改进所述患者的右心室功能。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述右心室功能的改进是由于右心室面积变化分数的增加所致。28.根据权利要求26所述的方法，其中所述右心室功能的改进是由于右心室肥大的降低所致。29.根据权利要求26所述的方法，其中所述右心室功能的改进是由于射血分数的增加所致。30.根据权利要求26所述的方法，其中所述右心室功能的改进是由于右心室面积变化分数和射血分数的增加所致。31.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中所述方法改进所述患者的肺动脉压。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述肺动脉压的改进是平均肺动脉压(mPAP)的降低。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法将所述患者的mPAP降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。34.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法将所述患者的mPAP降低至少3mmHg(例如，至少3、5、7、10、12、15、20或25mmHg)。35.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述方法改进所述患者的平均右心房压(mRAP)。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述mRAP的改进是mRAP的降低。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述方法将所述患者的mRAP降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。38.根据权利要求35所述的方法，其中所述方法将所述患者的mRAP降低至少1mmHg(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mmHg)。
39.根据权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述患者的肺血管阻力(PVR)大于或等于3伍德单位。40.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，其中所述患者的6分钟步行距离为150至500米。41.根据权利要求1
‑
40中任一项所述的方法，其中所述患者具有如与健康患者相比升高的NT
‑
proBNP水平。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者的NT
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proBNP水平为至少100pg/mL(例如，100、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/mL)。43.根据权利要求1
‑
42中任一项所述的方法，其中所述患者具有如与健康患者相比升高的脑利尿钠肽(BNP)水平。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述患者的BNP水平为至少100pg/mL(例如，100、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/mL)。45.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述方法将所述患者的BNP水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。46.根据权利要求43
‑
45中任一项所述的方法，其中所述方法将BNP水平降低至正常水平(即，<100pg/ml)。47.根据权利要求1
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46中任一项所述的方法，其中所述患者的平均肺动脉压(mPAP)选自：a.至少20mmHg的mPAP；b.至少25mmHg的mPAP；c.至少30mmHg的mPAP；d.至少35mmHg的mPAP；e.至少40mmHg的mPAP；f.至少45mmHg的mPAP；以及g.至少50mmHg的mPAP。48.根据权利要求1
‑
46中任一项所述的方法，其中所述患者的平均右心房压(mRAP)选自：a.至少5mmHg的mRAP；b.至少6mmHg的mRAP；c.至少8mmHg的mRAP；d.至少10mmHg的mRAP；e.至少12mmHg的mRAP；f.至少14mmHg的mRAP；以及g.至少16mmHg的mRAP。49.根据权利要求1
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48中任一项所述的方法，其中所述PAH是特发性肺动脉高压(PAH)。50.根据权利要求1
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48中任一项所述的方法，其中所述PAH是可遗传PAH。51.根据权利要求1
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48中任一项所述的方法，其中所述PAH是药物或毒素诱导的PAH。52.根据权利要求1
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48中任一项所述的方法，其中所述PAH是在分流修复后至少1年与
简单的先天体肺分流术相关的PAH。53.根据权利要求1
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52中任一项所述的方法，其中根据世界卫生组织的肺高血压功能分级系统，所述患者患有功能II级或III级肺高血压。54.根据权利要求1
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52中任一项所述的方法，其中根据世界卫生组织的肺高血压功能分级系统，所述患者患有功能I级、II级、III级或IV级肺高血压。55.根据权利要求1
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52中任一项所述的方法，其中根据世界卫生组织的肺高血压功能分级系统，所述患者患有功能IV级肺高血压。56.根据权利要求1
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55中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者的无移植物存活。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法将所述患者的无移植物存活增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。58.根据权利要求1
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57中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的右心室肥大。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法将所述患者的右心室肥大降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。60.根据权利要求1
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59中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的平滑肌肥厚。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述方法将所述患者的平滑肌肥厚降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。62.根据权利要求1
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61中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的肺小动脉肌肉度。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述方法将所述患者的肺小动脉肌肉度降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。64.根据权利要求1
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63中任一项所述的方法，其中所述方法增强所述患者的运动能力。65.根据权利要求1
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64中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的博格呼吸困难指数(BDI)。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法将所述患者的BDI降低至少0.5个指数点(例如，至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10个指数点)。67.根据权利要求1
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66中任一项所述的方法，其中所述患者具有降低的肾功能。68.根据权利要求1
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67中任一项所述的方法，其中所述方法进一步改进肾功能。69.根据权利要求1
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68中任一项所述的方法，其中所述方法延迟肺动脉高压的临床恶化。70.根据权利要求69所述的方法，其中根据世界卫生组织的肺高血压功能分级系统，所述方法延迟肺动脉高压的临床恶化。71.根据权利要求1
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70中任一项所述的方法，其中所述方法降低与肺动脉高压相关的一种或多种并发症的住院风险。72.根据权利要求1
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71中任一项所述的方法，其中所述方法降低与肺动脉高压相关的一种或多种并发症的发病风险。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述发病包括以下中的一种或多种的变化：a.对肺和/或心脏移植的需要增加；b.需要开始使用PAH的已知治疗进行挽救疗法；c.需要将前列环素增加至少10％；d.需要房间隔造口术；e.专门针对PAH住院至少24小时；以及f.PAH恶化。74.根据权利要求73所述的方法，其中所述PAH恶化包括至少15％的WHO功能等级的恶化和6MWD的降低。75.根据权利要求1
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75中任一项所述的方法，其中所述方法降低与肺动脉高压相关的死亡风险。76.根据权利要求75所述的方法，其中所述方法将与肺动脉高压相关的死亡风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。77.根据权利要求1
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76中任一项所述的方法，其中所述患者的血红蛋白水平>8g/dl且<15g/dl。78.根据权利要求1
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76中任一项所述的方法，其中所述患者的血红蛋白水平<18g/dl。79.根据权利要求1
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78中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30
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110的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。80.根据权利要求1
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78中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。81.根据权利要求1
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78中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。82.根据权利要求79
‑
81中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽是还包含免疫球蛋白的Fc结构域的融合蛋白。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述免疫球蛋白的Fc结构域是IgG1免疫球蛋白的Fc结构域。84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述Fc融合蛋白还包含定位于所述ActRII多肽结构域与所述免疫球蛋白的Fc结构域之间的接头结构域。85.根据权利要求84所述的方法，其中所述接头结构域选自：TGGG(SEQ ID NO:20)、TGGGG(SEQ ID NO:18)、SGGGG(SEQ ID NO:22)、GGGGS(SEQ ID NO:22)、GGG(SEQ ID NO:16)、GGGG(SEQ ID NO:17)和SGGG(SEQ ID NO:21)。86.根据权利要求1
‑
85中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。87.根据权利要求1
‑
87中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与SEQ ID NO:41的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。88.根据权利要求1
‑
79中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30
‑
110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。89.根据权利要求1
‑
79中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21
‑
135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。90.根据权利要求1
‑
89中任一项所述的方法，其中所述多肽是冻干的。91.权利要求1
‑
90中任一项的方法，其中所述多肽是可溶的。92.根据权利要求1
‑
91中任一项所述的方法，其中使用皮下注射将所述多肽施用至所述患者。93.根据权利要求1
‑
92中任一项所述的方法，其中每3周将所述多肽施用至所述患者。94.根据权利要求1
‑
92中任一项所述的方法，其中每4周将所述多肽施用至所述患者。95.根据权利要求1
‑
94中任一项所述的方法，其中所述多肽是同二聚体蛋白复合物的部分。96.根据权利要求1
‑
95中任一项所述的方法，其中所述多肽是糖基化的。97.根据权利要求1
‑
96中任一项所述的方法，其中所述多肽的糖基化模式可通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达而获得。98.根据权利要求1
‑
97中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽与选自以下的一种或多种配体结合：激活素A、激活素B和GDF11。99.根据权利要求1
‑
97中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽与激活素和/或GDF11结合。100.根据权利要求98或99所述的方法，其中所述ActRII多肽进一步与选自以下的一种或多种配体结合：BMP10、GDF8和BMP6。101.根据权利要求1
‑
100中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽是以0.1mg/kg与2.0mg/kg之间的剂量来施用。102.根据权利要求1
‑
101中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽是以0.3mg/kg的剂量来施用。103.根据权利要求1
‑
101中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽是以0.7mg/kg的剂量来施用。104.根据权利要求1
‑
103中任一项所述的方法，所述方法包括进一步向所述患者施用另外的活性剂和/或支持疗法。105.根据权利要求104所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：β阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、利尿剂、降脂药、内皮素阻断剂、PDE5抑制剂、前列环素或左心室辅助装置(LVAD)。106.根据权利要求104所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列尼尔和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，西里帕格)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安贝生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平；抗凝剂(例如，华法林)；利尿剂；氧疗；房间隔造口术；肺动脉内膜血栓切除术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，西那西呱和利奥西呱)；ASK
‑
1抑制剂(例如，CIIA；SCH79797；
GS
‑
4997；MSC2032964A；3H
‑
萘并[1,2,3
‑
de]喹啉
‑
2,7
‑
二酮、NQDI
‑
1；2
‑
硫代
‑
噻唑烷、5
‑
溴
‑3‑
(4
‑
氧代
‑2‑
硫代
‑
噻唑烷
‑5‑
亚基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
吲哚
‑2‑
酮)；NF
‑
κB拮抗剂(例如，dh404、CDDO
‑
环氧化物；2.2
‑
二氟丙酰胺；C28咪唑(CDDO
‑
Im)；2
‑
氰基
‑
3,12
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：