使用CCR8抑制剂靶向Tregs的方法和组合物技术

技术编号:37302581 阅读:37 留言:0更新日期:2023-04-21 22:48
本发明专利技术提供可用作CCR8抑制剂的式(I)化合物,其可使用靶向肿瘤特异性T调节细胞的CCR8抑制剂用于治疗或预防癌症。抑制剂用于治疗或预防癌症。抑制剂用于治疗或预防癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用CCR8抑制剂靶向Tregs的方法和组合物
专利技术背景


本专利技术涉及作为CCR8抑制剂的化合物,制备这些化合物的方法,以及使用靶向肿瘤特异性T调节细胞的CCR8抑制剂治疗或预防癌症的组合物和用途。

技术介绍

[0003]趋化因子是一类参与炎症中细胞募集和激活的低分子量趋化细胞因子。趋化因子通过与趋化因子受体(G蛋白

偶联受体)结合来调节广泛的细胞功能并发挥其作用,从而引起免疫系统中各种细胞亚群的趋化和激活。根据蛋白质中N端半胱氨酸残基的位置,趋化因子分为不同的类别,包括CC、CXC、CX3C和XC(Charo等,2006,N.Engl.J.Med.,354:610

621)。CC趋化因子包含CC基序,其中前两个半胱氨酸不被任何氨基酸隔开,而CXC趋化因子包含CXC基序,其中前两个半胱氨酸被一个随机氨基酸隔开。趋化因子的活性主要是通过与白细胞表面受体的紧密结合来介导的。
[0004]人体有许多旨在防止癌症发展的内在机制。在这方面,免疫系统被认为在根除携带基因突变的细胞方面发挥着关键作用。因此,癌细胞通常通过进化的方式避免被免疫系统的细胞识别从而持续存在。特别是,研究表明,外周循环内和肿瘤微环境内的调节性T淋巴细胞(在本文中可称为“Tregs”)水平升高是癌症患者免疫抑制的基础。Tregs数量增加也被认为是成功实施癌症免疫疗法的障碍。
[0005]CCR8(C

C基序趋化因子受体8)主要在Treg细胞和Th2细胞上表达,但不在Th1细胞上表达(Zingoni等,1998,J.Immunol.,161:547

51)。表达CCR8(CCR8
+
Tregs)的CD4
+
Foxp3
+
Tregs的亚群已被证明是免疫抑制的主要驱动因素,对Treg功能和抑制至关重要。此外,CCR8是一种特异性标志物,可在多种肿瘤类型中被肿瘤驻留Tregs选择性上调。许多报道表明,CCR8
+
Tregs的增加有利于肿瘤逃逸机制。在临床上,乳癌、胃癌、卵巢癌、胰脏癌、肝癌、结肠癌、胰脏癌等多种癌症类型的肿瘤微环境中Tregs的增加与预后不良有关。在机制上,Tregs不仅具有抑制多种抗肿瘤免疫应答的能力,而且还具有促进肿瘤微环境血管再生的能力(Ladoire S等,2011,Cancer Immunol Immunother,60:909

18)。CCR8抑制剂已被证明可以减少肿瘤浸润Tregs,从而阻止肿瘤生长。因此,CCR8被认为是癌症的潜在治疗靶点。此外,CCR8在脊髓神经元中表达,也是脊髓CCL1的主要来源。CCL1(也称为SCYA1、I

309、TCA3、P500或SISe)是来自CC亚家族的一种良好表征的趋化因子。它通过与细胞表面趋化因子受体CCR8相互作用来吸引免疫细胞。CCL1/CCR8神经信号通路还在糖尿病、脊髓损伤等引起的神经性疼痛中发挥重要作用(M.Zychowska等,2017,international Immunopharmacology,52:261

271)。因此,CCL1/CCR8轴可能是治疗糖尿病神经病变药物开发的一个有前景的新靶点。
[0006]鉴于CCR8在多种疾病的发病机制中的作用,需要制备抑制CCR8活性的化合物,其可用于治疗由CCR8介导的疾病,例如癌症、和/或神经性疼痛。
烷基),

OH,

NH2,

N(C1‑6烷基)2,

NHCO(C1‑6烷基),

NHBoc,

COOH,

COO(C1‑6烷基),

COOC(C1‑6烷基)3,

CO(C1‑6烷基),

CH2COO(C1‑6烷基),

CO(CH)qN(C1‑6烷基)2,

COCH2NH2,

CH2CON(C1‑6烷基)2,

CH2CONH(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)OH,

COCH2NHBoc,

COCH(CH3)(NHBoc),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基),α

氨基酸基团,氨基酸基团,的取代基取代,其中,所述C3‑8环烷基中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自O,N,S的杂原子取代;或R4是是其中,q是0或1,Y1是CH或N,Y2是CH2,O,或NR6,且R6是H或C1‑6烷基,Y3是

CH2OH,

COO(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

N(C1‑6烷基)2;X选自X选自X选自X选自

NHCOC(C1‑6烷基)3,其中,r是0,1,2,3,4,R7是H或C1‑6烷基,
所述所述任选地被0、1、2或3个独立地选自

OH,C1‑6烷基,C3‑6环烷基,卤素,卤素取代的C1‑6烷基,C1‑6烷氧基的取代基取代,D是除苯基以外的4、5、6、7或8元环烷基,或桥连的(C5‑
12
)环烷基,所述D中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N或O的杂原子取代,所述D任选地被0、1或2个独立地选自C1‑3烷基,卤素,

COOH,C1‑6烷氧基的取代基取代,E1是C3‑7环烷基,E2是CF3或C3‑6环烷基,其中E2中的碳原子可以被0或1个独立地选自N,O或S的杂原子取代,自N,O或S的杂原子取代,的环中的碳原子可以被0,1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代,或其药学上可接受的盐,酯,同位素,立体异构体,互变异构体,溶剂化物,前药或组合。
[0008]在一些实施方案中,R4是C1‑6烷基,苯基,4,5,6,7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,B1和B2分别为4,5,6,7或8元环烷基,其中所述苯基中的碳原子可以被0,1或2个N取代,所述4,5,6,7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1或B2中的碳原子可以被0,1或2独立地选自N,O或S的杂原子取代,所述苯基,所述4、5、6、7或8元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,)环烷基,任选地被0,1,2或3个独立地选自:

F,

Cl,

CF3,

CH2CF3,

NH2,

CH3,

CH2CH3,
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物:其中A是6、9、10或11元碳环或杂环,其中A可以任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素,C1‑6烷基,卤素取代的C1‑6烷基,C1‑6烷氧基,C3‑6环烷基,

COOH,

NH2,

CN,

NHCO(C1‑6烷基),

NH(C1‑6烷基),

N(C1‑6烷基)2,

CONH2,

COO(C1‑6烷基),

OCO(C1‑6烷基),

CONH(C1‑6烷基),CON(C1‑6烷基)2的取代基取代;m是0或1;p是0或1;t是0、1、2或3;n是0或1;R5是O或NH;R1是H或C1‑6烷基;R2和R3分别独立地选自H,C1‑6烷基,

CH2OH,

COOCH3,C3‑6环烷基,苯基,杂环或杂芳环;R4是C1‑6烷基,苯基,4、5、6、7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1和B2分别为4、5、6、7或8元环烷基,B3为具有饱和或不饱和烃的5元或6元碳环,其中所述苯基中的碳原子可以被0、1或2个N取代,4、5、6、7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1或B2中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N、O或S的杂原子取代,B3中的碳原子可以被0、1、2或3个独立地选自N,O或S的杂原子取代,所述苯基,4、5、6、7或8元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,)环烷基,任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素,C1‑6烷基,卤素取代的C1‑6烷基,C3‑8环烷基,

O(C1‑6烷基),

OH,

NH2,

N(C1‑6烷基)2,

NHCO(C1‑6烷基),

NHBoc,

COOH,

COO(C1‑6烷基),

COOC(C1‑6烷基)3,

CO(C1‑6烷基),

CH2COO(C1‑6烷基),

CO(CH2)qN(C1‑6烷基)2,

COCH2NH2,

CH2CON(C1‑6烷基)2,

CH2CONH(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)OH,

COCH2NHBoc,

COCH(CH3)(NHBoc),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

CH2CF3,

(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基),α

氨基酸基团,氨基酸基团,的取代基取代,其中C3‑8环烷基中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自O,N,S的杂原子取代;或R4是是其中q是0或1,Y1是CH或N,Y2是CH2,O,或NR6,R6是H或C1‑6烷基,Y3是

CH2OH,

COO(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

N(C1‑6烷基)2;X选自X选自X选自

NHCOC(C1‑6烷基)3,其中r是0、1、2、3、4,R7是H或C1‑6烷基,
任选地被0、1、2或3个独立地选自

OH,C1‑6烷基,C3‑6环烷基,卤素,卤素取代的C1‑6烷基,C1‑6烷氧基的取代基取代,D是除苯基以外的4、5、6、7或8元环烷基,或桥连的(C5‑
12
)环烷基,所述D中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N或O的杂原子取代,所述D任选地被0、1或2个独立地选自C1‑3烷基,卤素,

COOH,C1‑6烷氧基的取代基取代,E1是C3‑7环烷基,E2是CF3或C3‑6环烷基,其中E2中的碳原子可以被0或1个独立地选自N,O或S的杂原子取代,中的碳原子可以被0或1个独立地选自N,O或S的杂原子取代,的环中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代;或其药学上可接受的盐,酯,同位素,立体异构体,互变异构体,溶剂化物,前药或组合。2.如权利要求1所述的化合物,其中A是苯基,其中所述苯基中的碳原子可以被0、1或2个N取代;或A是萘,其中所述萘中的碳原子可以被0、1或2个N取代;或A是A1是5或6元碳环,其中A1中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N、O或S的杂原子取代;或A是A2是5元、6元或7元杂环酮,其中所述A2中的杂原子是1或2个N;当A为萘,n为1时,R2和R3不同时为H。3.如权利要求2所述的化合物,其中A是当n为0时,R4独立地选自B1各自为4、5、6、7或8元环烷基,B3各自为具有饱和或不饱和烃的5元、6元碳环,所述B1中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代,所述B3中的碳原
子可以被0、1、2或3个独立地选自N,O或S的杂原子取代,任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素,C1‑6烷基,C3‑6环烷基,

NH2,

N(C1‑6烷基)2的取代基取代。4.如权利要求1所述的化合物,其中A是苯基,其中所述苯基中的碳原子可以被0、1或2个N取代;或A是萘,其中所述萘中的碳原子可以被0、1或2个N取代;或A是A1是5元或6元碳环,其中A1中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N或O的杂原子取代;或A是A2为5、6或7元杂环酮,其中所述A2中的杂原子为1或2个N;当A为萘时,R4为C1‑6烷基,或R4是7元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,B1和B2各自为4、5、6、7或8元环烷基,所述7元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1或B2中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代,所述7元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,任选地被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:C1‑6烷基,

O(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

CH2CON(C1‑6烷基)2,

CO(C1‑6烷基),

CO(CH2)qN(C1‑6烷基)2,或R4是是
其中q是0或1,Y1是CH或N,Y2是CH2,O,或NR6,R6是H或C1‑6烷基,X选自X选自5.如权利要求1所述的化合物,其中A独立地选自其中A独立地选自Y是CH或N。6.如权利要求5所述的化合物,其中,当A是时,m是0或1;当A是当A是时,m是0。7.如权利要求6所述的化合物,其中
A独立选自A独立选自A独立选自8.如权利要求7所述的化合物,其中R4是C1‑6烷基,苯基,4、5、6、7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1和B2各自为4、5、6、7或8元环烷基,B3各自为具有饱和或不饱和烃的5、6元碳环,其中所述苯基中的碳原子可以被0、1或2个N取代,所述4,5,6,7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1或B2中的碳原子可以被0,1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代,所述B3中的碳原子可以被0、1、2或3个独立地选自N,O或S的杂原子取代,所述苯基,所述4,5,6,7或8元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,)环烷基,任选地被0,1,2或3个独立地选自卤素,C1‑6烷基,C3‑6环烷基,

O(C1‑6烷基),

NH2,

N(C1‑6烷基)2,

NHCO(C1‑6烷基),

NHBoc,

COOH,

COO(C1‑6烷基),

COOC(C1‑6烷基)3,

CO(C1‑6烷基),

CH2COO(C1‑6烷基),

CO(CH2)qN(C1‑6烷基)2,

COCH2NH2,

CH2CON(C1‑6烷基)2,

CH2CONH(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)OH,

COCH2NHBoc,

COCH(CH3)(NHBoc),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

CH2CF3,

(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基),
的取代基取代,其中所述C3‑6环烷基中的碳原子可以被0或1个O取代;或R4是是其中q是0或1,Y1是CH或N,Y2是CH2,O或NR6,R6是H或C1‑6烷基,Y3是

CH2OH,

COO(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

N(C1‑6烷基)2。9.如权利要求8所述的化合物,X选自X选自X选自X选自

NHCOC(C1‑6烷基)3,其中r是0、1、2、3、4,R7是H或C1‑6烷基,所述所述任选地被0、1、2或3个独立地选自

OH,C1‑6烷基,卤素,卤素取代
的C1‑6烷基,C1‑6烷氧基的取代基取代,D是除苯基以外的4、5、6、7或8元环烷基,或桥连的(C5‑
12
)环烷基,所述D中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N或O的杂原子取代,所述D任选地被0、1或2个独立地选自C1‑3烷基,卤素,

COOH,C1‑6烷氧基的取代基取代,E1是C3‑7环烷基,E2是CF3或C3‑6环烷基,其中E2中的碳原子可以被0或1个独立地选自N,O或S的杂原子取代,中的碳原子可以被0或1个独立地选自N,O或S的杂原子取代,的环中的碳原子可以被0,1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代;或其药学上可接受的盐,酯,同位素,立体异构体,互变异构体,溶剂化物,前药或组合。10.如权利要求7所述的化合物,R4是C1‑6烷基,苯基,4、5、6、7或8元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1和B2分别为5、6或7元环烷基,其中所述苯基中的碳原子可以被0或1个N取代,所述4、5、6、7或8元环烷基,B1或B2中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N或O的杂原子取代,所述苯基,所述4、5、6、7或8元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,任选地被0、1、2或3个独立地选自C1‑6烷基,卤素取代的C1‑6烷基,C3‑8环烷基,

COO(C1‑6烷基),

COOH,

COOC(C1‑6烷基)3,

COCH2NH2,

CO(C1‑6烷基),

CO(CH)qN(C1‑6烷基)2,

(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基),

CH2CONH(C1‑6烷基),

CH2CON(C1‑6烷基)2,

(C1‑6烷基)OH,

CH2COO(C1‑6烷基),的取代基取代;其中所述C3‑8环烷基中的碳原子可以被0、1或2个O,N,S取代;或R4是未被取代的q是0或1;Y3是

CH2OH,

COO(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

N(C1‑6烷基)2。
11.如权利要求10所述的化合物,其中X选自X选自X选自

NHCOC(C1‑6烷基)3,其中r是0、1、2、3、4,R7是H或C1‑6烷基,所述所述任选地被0、1、2或3个独立地选自

OH,C1‑6烷基,卤素,卤素取代的C1‑6烷基,C1‑6烷氧基的取代基取代,D是除苯基以外的4、5、6或7元环烷基,或桥连的(C5‑
12
)环烷基,所述D中的碳原子可以被0或1个独立地选自N或O的杂原子取代,所述D任选地被0、1或2个独立地选自C1‑3烷基,卤素,

COOH,C1‑6烷氧基的取代基取代,的环中的碳原子可以被0,1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代。12.如权利要求7所述的化合物,其中A是其中所述A可以任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素,C1‑6烷基,C1‑6烷氧基的取代基取代;Y是CH或N;R1是H或C1‑6烷基;R2和R3分别独立地选自H,C1‑6烷基,

CH2OH,

COOCH3,C3‑6环烷基,苯基;R4是C1‑6烷基,苯基,4、5、6、7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,
B1和B2分别为4、5、6、7或8元环烷基,B3独立地是具有饱和或不饱和烃的5或6元碳环,其中所述苯基中的碳原子可以被0或1个N取代,所述4、5、6、7或8元环烷基,5元杂芳环,桥连的(C5‑
12
)环烷基,B1或B2中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N、O或S的杂原子取代,所述B3中的碳原子可以被0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子取代,所述苯基,所述4、5、6、7或8元环烷基,桥连的(C5‑
12
)环烷基,)环烷基,)环烷基,任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素,C1‑6烷基,C3‑6环烷基,

O(C1‑6烷基),

NH2,

N(C1‑6烷基)2,

NHCO(C1‑6烷基),

NHBoc,

COOH,

COO(C1‑6烷基),

COOC(C1‑6烷基)3,

CO(C1‑6烷基),

CH2COO(C1‑6烷基),

CO(CH2)qN(C1‑6烷基)2,

COCH2NH2,

CH2CON(C1‑6烷基)2,

CH2CONH(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)OH,

COCH2NHBoc,

COCH(CH3)(NHBoc),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

CH2CF3,

(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基),烷基),的取代基取代,其中所述C3‑6环烷基中的碳原子可以被0或1个O取代;或R4是是其中q是0或1,Y1是CH或N,Y2是CH2,O或NR6,R6是H或C1‑6烷基,Y3是

CH2OH,

COO(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

N(C1‑6烷基)2。13.如权利要求12所述的化合物,
X选自X选自X选自X选自

NHCOC(C1‑6烷基)3,其中r是0、1、2、3、4,R7是H或C1‑6烷基,所述所述任选地被0、1、2或3个独立地选自

OH,C1‑6烷基,卤素,卤素取代的C1‑6烷基,C1‑6烷氧基的取代基取代,D是除苯基以外的4、5、6、7或8元环烷基,或桥连的(C5‑
12
)环烷基,所述D中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N或O的杂原子取代,所述D任选地被0、1或2个独立地选自C1‑3烷基,卤素,

COOH,C1‑6烷氧基的取代基取代,E1是C3‑7环烷基,E2是CF3或C3‑6环烷基,其中E2中的碳原子可以被0或1个独立地选自N,O或S的杂原子取代,中的碳原子可以被0或1个独立地选自N,O或S的杂原子取代,的环中的碳原子可以被0,1或2个独立地选自N,O或S的杂原子取代;或其药学上可接受的盐,酯,同位素,立体异构体,互变异构体,溶剂化物,前药或组合。14.如权利要求12所述的化合物,R4是C1‑6烷基,苯基,4、5、6、7或8元环烷基,其中所述苯基中的碳原子可以被0或1个N取代,所述4、5、6、7或8元环烷基、B1或B2中的碳原子可以被0、1或2个独立地选自N或O的杂原子取代,
所述苯基,4、5、6、7或8元环烷基任选地被0、1、2或3个独立地选自C1‑6烷基,

COOH,

COOC(C1‑6烷基)3(Boc),

CO(C1‑6烷基),

CH2COO(C1‑6烷基),

CO(CH)qN(C1‑6烷基)2,

CH2CONH(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)OH,

CH2CF3,

(C1‑6烷基)O(C1‑6烷基),的取代基取代;q是0或1;或R4是Y3是

CH2OH,

COO(C1‑6烷基),

(C1‑6烷基)N(C1‑6烷基)2,

N(C1‑6烷基)2。15.如权利要求13所述的化合物,其中X选自X选自X选自

NHCOC(C1‑6烷基)3,其中R7是H或C1‑6烷基,所述任选地被0、1或2个独立地选自

OH,C1‑3烷基,卤素,卤素取代的C1‑6烷基,C1‑6烷氧基的取代基取代,D是除苯基以外的4、5、6或7元环烷基,所述D中的碳原子可以被0或1个独立地选自N或O的杂原子取代,所述D任选地被0、1或2个独立地选自C1‑3烷基,卤素,

COOH,C1‑6烷氧基的取代基取代,的环中的碳原子可以被0或1个独立地选自N或S的杂原子取代。16.如权利要求1或8所述的化合物,其中所述化合物选自:N

(4

(N

(4

甲氧基
‑3‑
(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰
胺,2

甲基

N

(4

(N

(2

甲基
‑3‑
(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(2

甲氧基
‑5‑
(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(4

甲氧基
‑3‑
(4

丙基

1,4

二氮杂环庚
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,3

(((4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
基)磺酰基)氨基甲酰基)哌啶
‑1‑
甲酸乙酯,1

丁酰基

N

((4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
基)磺酰基)哌啶
‑4‑
甲酰胺,1

丁酰基

N

((4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
基)磺酰基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺,1

丁酰基

N

((4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
基)磺酰基)氮杂环丁烷
‑3‑
甲酰胺,1

丁酰基

N

((4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
基)磺酰基)哌啶
‑3‑
甲酰胺,N

(4

(N

(3

(二甲氨基)苯甲酰基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(3

(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(2

(哌啶
‑1‑
基)苯甲酰基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(2

吗啉苯甲酰基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

((1

丁酰基哌啶
‑3‑
基)甲基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

((1

丁酰基吡咯烷
‑3‑
基)甲基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(1

丁酰基哌啶
‑3‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1

(哌啶
‑3‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(1

乙酰哌啶
‑3‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

(3

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)哌啶
‑1‑
基)乙酸甲酯,N

(4

(N

(4

(2

(二甲氨基)乙基)
‑3‑
氧代

3,4

二氢

2H

苯并[b][1,4]恶嗪
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(4

(2

(二甲氨基)乙酰基)

3,4

二氢

2H

苯并[b][1,4]恶嗪
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(2

(二甲氨基)乙酰基)

3,4

二氢

2H

苯并[b][1,4]恶嗪
‑6‑
基)萘
‑2‑
磺酰胺,N

(4

(N

(4

(2

(二甲氨基)乙基)

3,4

二氢

2H

苯并[b][1,4]恶嗪
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,3

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯,N

(4

(N

(3

(二甲氨基)苄基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(3

(二甲氨基)苯基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(2

(二甲氨基)苄基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1,2,3,4

四氢萘
‑1‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(色满
‑4‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1,2,3,4

四氢喹啉
‑4‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

乙酰基

1,2,3,4

四氢喹啉
‑4‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1

甲基

1,2,3,4

四氢喹啉
‑4‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(2

(二甲氨基)乙基)吲哚啉
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(2

(二甲氨基)乙基)

1H

吲哚
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰
胺,N

(4

(N

(2

(3

(二甲氨基)丙基)异吲哚啉
‑5‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(2

(二甲氨基)乙酰基)吲哚啉
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(2

(2

(二甲氨基)乙酰基)异吲哚啉
‑5‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(2

(二甲氨基)乙酰基)吲哚啉
‑6‑
基)

N

甲基氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

乙酰基
‑5‑
甲氧基吲哚啉
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

乙酰基

3,3

二甲基吲哚啉
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(2

(2

(二甲氨基)乙酰基)

1,2,3,4

四氢异喹啉
‑7‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(2

(2

(二甲氨基)乙酰基)

1,2,3,4

四氢异喹啉
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(3

丁酰氨基双环[1.1.1]戊烷
‑1‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(1

(4

甲基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
苯基

1H

苯并[d]咪唑
‑5‑
磺酰胺,N

(4

(N

(4

(二甲基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
羰基)环己基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

((7R,8aR)
‑3‑
氧代八氢吲哚嗪
‑7‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

环己基
‑2‑
羟乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,(S)
‑2‑
环己基
‑2‑
(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙酸甲酯,(R)
‑2‑
环己基
‑2‑
(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙酸甲酯,N

(4

(N

(1

(2

甲氧基苯基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(4,5,6,7

四氢

2H

吲唑
‑5‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(色满
‑4‑
基)氨磺酰基)苯基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,3

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)苯磺酰氨基)乙基)苯甲酸,N

(4

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)苯基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1

(噻唑
‑2‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,(S)

N

(4

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,(R)

N

(4

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,4

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯,2

甲基

N

(4

(N

(1

(哌啶
‑4‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(1

乙酰哌啶
‑4‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(双环[1.1.1]戊烷
‑1‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

乙基

N

甲基
‑3‑
(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)双环[1.1.1]戊烷
‑1‑
甲酰胺,3

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯,2

甲基

N

(4

(N

(1

(吡咯烷
‑3‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,2

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯,2

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯,2

甲基

N

(4

(N

(1

(哌啶
‑2‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,2

(2

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)哌啶
‑1‑
基)乙酸甲酯,
(3

(1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯,N

(4

(N

(1

(3

氨基苯基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(3

甲氧基苯基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1

(4

甲基哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

环己基丙烷
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

环庚基乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(1

环己基乙基)

1H

苯并[d]咪唑
‑5‑
磺酰胺,N

(1

环己基乙基)

1H

吲唑
‑5‑
磺酰胺,N

(1

环己基乙基)
‑2‑
氧代

2,3

二氢

1H

苯并[d]咪唑
‑5‑
磺酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(3

甲基丁烷
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(3,3

二甲基丁烷
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1

(4

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

((3r,5r,7r)

金刚烷
‑1‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(2

氨基

4,5,6,7

四氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(4

乙酰吗啉
‑2‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(5

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)

2,3

二氢

1H


‑1‑
基)乙酰胺,N

(5

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)

2,3

二氢

1H


‑1‑
基)苯甲酰胺,1

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑7‑
甲酸叔丁酯,N

(4

(N

(7

氮杂螺[3.5]壬烷
‑1‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,4

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)
‑2‑
(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸,N

(4

(N

(3


‑2‑
(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(2

甲基
‑5‑
(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(6

(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(2


‑5‑
(4

丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(4

(2

(二甲氨基)乙基)
‑5‑
氧代

2,3,4,5

四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓
‑7‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(8

(2

(二甲氨基)

N

甲基乙酰氨基)

5,6,7,8

四氢萘
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(3

(2

(二甲氨基)

N

甲基乙酰氨基)

2,3

二氢

1H


‑5‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(8

((2

(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)

5,6,7,8

四氢萘
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(3

(4

甲基

1,4

二氮杂环庚烷
‑1‑
羰基)双环[1.1.1]戊烷
‑1‑
基)萘
‑2‑
磺酰胺,N

(1

环己基乙基)
‑2‑
(2

羟苯基)

1H

苯并[d]咪唑
‑6‑
磺酰胺,4

(4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)苯磺酰氨基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯,4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)

N

(1

(4

甲基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)苯磺酰胺,(S)

N

(1

(2

氨基丙酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)苯磺酰胺,
4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)

N

(哌啶
‑4‑
基)苯磺酰胺,4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)

N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)苯磺酰胺,4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)

N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)萘
‑1‑
磺酰胺,4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)

N

环己基苯磺酰胺,4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)

N

(四氢

2H

吡喃
‑4‑
基)苯磺酰胺,4

(1H

苯并[d]咪唑
‑2‑
基)

N

(1

环己基乙基)苯磺酰胺,4

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)

N

(邻甲苯基)苯甲酰胺,(R)
‑4‑
(1

(3

甲基
‑4‑
(邻甲苯基氨基甲酰基)苯磺酰氨基)乙基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯,(R)
‑2‑
甲基
‑4‑
(N

(1

(哌啶
‑4‑
基)乙基)氨磺酰基)

N

(邻甲苯基)苯甲酰胺,N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
(异喹啉
‑1‑
基氨基)萘
‑1‑
磺酰胺,N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
(喹唑啉
‑4‑
基氨基)萘
‑1‑
磺酰胺,N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
((6

甲基嘧啶
‑4‑
基)氨基)萘
‑1‑
磺酰胺,N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
((4

甲基嘧啶
‑2‑
基)氨基)萘
‑1‑
磺酰胺,N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
(1,3

二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)苯磺酰胺,4

氨基

N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)苯磺酰胺,N

(1

丁酰基哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
(喹唑啉
‑4‑
基氨基)苯磺酰胺,N

(1

环己基乙基)
‑4‑
(喹唑啉
‑4‑
基氨基)苯磺酰胺,(R)
‑4‑
(1,3

二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
甲基

N

(1

(哌啶
‑4‑
基)乙基)苯磺酰胺,N

(4

(N

(1

环己基乙基)氨磺亚氨酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(2

氨基苯基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(2

乙酰氨基苯基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1

(哌啶
‑4‑
基)丙烷
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,4

(2

(4

(2

甲基苯甲酰氨基)萘
‑1‑
磺酰氨基)丙基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯,(R)
‑2‑
甲基

N

(4

(N

(1

(哌啶
‑4‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,(S)
‑2‑
甲基

N

(4

(N

(1

(哌啶
‑4‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

亚环己基丙烷
‑2‑
基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,2

甲基

N

(4

(N

(1

(奎宁环
‑4‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)苯甲酰胺,N

(4

(N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑1‑
基)乙基)氨磺酰基)萘
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酰胺,N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)

2,4

二氧代

1,2,3,4

四氢喹唑啉
‑6‑
磺酰胺,N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)
‑1‑
氧代

1,2,3,4

四氢异喹啉
‑7‑
磺酰胺,N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)
‑1‑
氧代

2,3,4,5

四氢

1H

苯并[c]氮杂卓
‑8‑
磺酰胺,N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)
‑2‑
氧代

1,2

二氢喹喔啉
‑6‑
磺酰胺,N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)

1,3

二氧代异吲哚啉
‑5‑
磺酰胺,N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)喹啉
‑6‑
磺酰胺,N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)异喹啉
‑6‑
磺酰胺,3

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)苯甲酸,5

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)
‑2‑
氟苯甲酸,3

(N

(1

(双环[2.2.2]辛
‑2‑
基)乙基)氨磺酰基)
‑2‑
甲基苯甲酸,
3

(N

(1

环己基乙基)氨磺酰基)
‑2‑
甲基苯甲酸,2

苄基

N

(1

环己基乙基)

1H

苯...

【专利技术属性】
技术研发人员:范国煌杨鸿裕方建朝王建飞
申请(专利权)人:南京艾美斐生物医药科技有限公司
类型:发明
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