含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、制备方法及其药物组合物，及其作为RET抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
[0001]本申请要求申请日为2019年5月14日的中国专利申请CN201910400013.0、申请日为2019年7月9日的中国专利申请CN201910615987.0、申请日为2019年8月30日的中国专利申请CN201910816375.8、申请日为2019年9月20日的中国专利申请CN201910895078.7、申请日为2020年3月13日的中国专利申请CN202010177893.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含二并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]RET(rearranged during transfection)蛋白由位于10号染色体上的原癌基因RET编码，是一种受体酪氨酸激酶，由胞外区、跨膜区以及胞内激酶区组成。RET配体为神经胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFLs)如GDNF，neurturin(NRTN)，artemin(ARTN)，persephin(PSPN)，激活受体还需要共受体GFRα家族的共同作用，GFLs与GFRα组成二聚体，结合RET并将其招募到富含胆固醇的膜区，RET蛋白进行二聚化并发生自磷酸化，从而激活下游的RAS
‑
MAPK，PI3K
‑
AKT，PKC等信号通路。RET在胚胎发育过程中对肾脏以及肠道神经系统的发育发挥重要作用；且对于神经内分泌、造血及男性生殖细胞等组织的稳态也同样重要。
[0004]RET蛋白功能的紊乱导致了多种疾病的发生。发育过程中RET蛋白功能缺失会导致一系列先天性疾病如Hirschsprung病(HSCR)、先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)等。而RET蛋白的激活突变包括点突变以及染色体重排产生的RET蛋白融合也与多种疾病的发生有关。RET融合主要发生在1～2％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者及5～10％的甲状腺乳突状癌中，而RET突变主要发生在60％的甲状腺髓样癌中，另外RET蛋白的激活突变在许多其他肿瘤如乳腺癌、胃癌、肠癌、慢性骨髓单核细胞性白血病等中均有发现。
[0005]虽然存在较大的临床需求，但是目前针对RET靶点的治疗仍存在极大的局限性，不同于ALK，EGFR等靶向药在临床中取得了极好的疗效，RET靶点目前仍没有获批的靶向药。目前临床用药多选用多激酶抑制剂(MKI)如凡德替尼、卡博替尼等，这些多激酶抑制剂由于选择性差，存在着副作用高，药效差的缺点，而且也无法克服治疗过程中出现的耐药问题。
[0006]对于RET靶向药的需求吸引了大批国内外制药公司开展RET特异性靶向药的研发，其中比较突出的是Loxo Oncology公司的LOXO
‑
292，已进入临床I/II期，以及Blueprint公司的BLU
‑
667，也已进入临床I期。这两个靶向药均在前期的临床实验中针对RET激活突变的病人表现出了非常好的疗效以及很好的安全性，同时在临床前的活性筛选中也克服了可能发生的耐药突变，预期未来可以为RET激活突变的癌症带来更多的治疗选择。
[0007]RET靶点目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、活性更好、安全性更佳、且能克服耐药突变的RET抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
[0009][0010]其中：
[0011]X1～X6各自独立地选自C、N、CR5、CR
aa
R
bb
或NR
aa
；
[0012]L选自键、
‑
(CH2)
n1
CR
aa
R
bb
‑
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CR
aa
R
bb
)
m
(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
cc
(CR
aa
R
bb
)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
(O)(CH2)
n2
‑
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
(CH2)
n2
‑
；
[0013]环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
[0014]环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0015]R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(C≡C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(C＝C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
m
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：X1～X6各自独立地选自C、N、CR5、CR
aa
R
bb
或NR
aa
；L选自键、
‑
(CH2)
n1
CR
aa
R
bb
‑
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CR
aa
R
bb
)
m
(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
cc
(CR
aa
R
bb
)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
(O)(CH2)
n2
‑
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
(CH2)
n2
‑
；环A选自杂环基、芳基或杂芳基；环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(C≡C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(C＝C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
m
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
OR
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
dd
)(CH2)
n2
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
NR
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
NR
dd
C(O)R
ee
和
‑
(CH2)
n1
NR
dd
S(O)
m
R
ee
中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或
未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R3链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
cc
)(CH2)
n2
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
NR
cc
C(O)R
dd
或
‑
(CH2)
n1
NR
cc
S(O)
m
R
dd
中的一个或多个取代基所取代；R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
；R
aa
、R
bb
、R
cc
、R
dd
和R
ee
各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多
个取代基所取代；或者，R
aa
、R
bb
、R
cc
、R
dd
和R
ee
中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；x为0、1、2、3、4或5；y为0、1、2、3、4或5；z为0、1、2、3、4、5或6；m为0、1或2；n1为0、1、2或3；且n2为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(II)所示：其中：环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R6选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
；R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(C≡C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(C＝C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
m
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
(CH2)
n2
R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰
基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
OR
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
dd
)(CH2)
n2
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
NR
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
NR
dd
C(O)R
ee
和
‑
(CH2)
n1
NR
dd
S(O)
m
R
ee
中的一个或多个取代基所取代；p为0、1、2或3；w为0、1、2、3、4、5或6；环A、环B、X1～X5、L、R2～R3、R
aa
～R
ee
、y、z、n1、n2和m如权利要求1所述。3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(III)所示：其中：X3选自N或CR5；R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
；环A、环B、环C、L、R2、R3、R6～R7、R
aa
～R
bb
、p、y、z、w、n1、n2和m如权利要求2所述。4.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(IV)所示：其中：R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；q为0、1、2、3或4；
环B、环C、X1～X5、L、R3、R6～R7、p、z和w如权利要求1所述。5.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(V)所示：其中：M1和M2各自独立地选自CR
aa
或N；R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
；s为0、1、2、3、4或5；环A、环B、X1～X5、L、R2、R3、R7、R
aa
、R
bb
、p、y、z、n1、n2和m如权利要求2所述。6.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(VI)所示：其中：G1和G2各自独立地选自CR
aa
或N；R
10
选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，任意两个相邻或不相邻的R
10
链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
t为0、1、2、3或4；环A、环C、X1～X5、L、R2、R6～R7、R
aa
、p、y和w如权利要求2所述。7.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(VII)所示：其中：环B、环C、X3、L、R6、R7、p和w如权利要求3所述；R3、R8、z和q如权利要求4所述。8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(VIII)所示：其中：L选自键、
‑
(CH2)
n1
CR
aa
R
bb
‑
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CR
aa
R
bb
)
m
(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
cc
(CR
aa
R
bb
)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
(O)(CH2)
n2
‑
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
(CH2)
n2
‑
；G1和G2各自独立地选自CR
aa
或N；R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的
杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
cc
)(CH2)
n2
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
NR
cc
C(O)R
dd
或
‑
(CH2)
n1
NR
cc
S(O)
m
R
dd
中的一个或多个取代基所取代；R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(C≡C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(C＝C)
n1
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
O(CH2)
n2
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
m
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)(CH2)
n2
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
(CH2)
n2
R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
OR
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(CH2)
n2
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(O)(＝NR
dd
)(CH2)
n2
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
NR
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
dd
R
ee
、
‑
(CH2)
n1
NR
dd
C(O)R
ee
和
‑
(CH2)
n1
NR
dd
S(O)
m
R
ee
中的一个或多个取代基所取代；R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R
10
选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，任意两个相邻或不相邻的R
10
链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
11
选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
SR
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m
R
bb
；t为0、1、2或3；z为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2或3；且q为0、1、2、3或4。9.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(IX)所示：
其中：X3、L、R7和p如权利要求3所述；R8和q如权利要求4所述；M1、M2、R9和s如权利要求5所述；G1、G2、R
10
和t如权利要求6所述。10.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(X)所示：其中：G2选自CR
aa
或N；M2选自CR
aa
或N；L选自键、
‑
(CH2)
n1
CR
aa
R
bb
‑
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
n2
(CR
aa
R
bb
)
m
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CR
aa
R
bb
)
m
(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
cc
(CR
aa
R
bb
)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n1
(O)(CH2)
n2
‑
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
(CH2)
n2
‑
；R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏熠东，汪军，包如迪，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：