苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法。本发明专利技术以(1R

【技术实现步骤摘要】
苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术等领域。本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和对心血管保护性，在同类药物中具有优势，肌松作用比临床常用的苯磺阿曲库铵作用强3倍。苯磺顺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵，成为临床不可缺少的肌松药物。
[0003]苯磺顺阿曲库铵，化学名为：(1R,1
’
R,2R,2
’
R)
‑
2,2
’‑
(3,11
‑
二氧代
‑
4,10
‑
二氧十三烷亚基)二(1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲基
‑2‑
甲基
‑1‑
藜芦异喹啉)二苯磺酸盐，化学结构式如下。
[0004][0005]由于苯磺酸阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，会产生多个异构体杂质，欧洲药典(EP)中杂质E、杂质G、杂质H、杂质S、杂质U、杂质V等为对应或者非对应异构体杂质，都是碳或者氮上的手型异构体。实际生产过程中也会产生手性异构体杂质，这些异构体杂质含量少，物料性质相似，不易分离，难以获得高纯度产品。因此对手型异构体杂质采用化学合成的方法比较有利。
[0006]CN112939862A介绍了苯磺顺阿曲库铵杂质H的制备，合成路线(参考了WO9200965A1中制备方法)如下。
[0007][0008]该文献工艺对杂质合成过程没有和成品的合成区别开来，是通过后续的柱层析分离进行纯化，因结构相似所以分离效果差，效率低，收率不好，没有针对性。对分离方法要求较高。
[0009]而就苯磺顺阿曲库铵的制备来说，因为其结构不稳定所以制备较为困难，主要有以下几种制备方法：
[0010]1)专利(US 4179507)首次提出苯磺顺阿曲库铵的合成方法，以四氢罂粟碱和1,5
‑
戊二醇丙烯酸酯为原料，经过麦克尔加成反应，再与苯磺酸甲酯发生氮甲基化反应得到苯磺酸阿曲库铵。专利(US5453510A)报道了苯磺顺阿曲库铵制备方法，此方法与专利(US 4179507)类似。
[0011]2)专利(WO2008132748A1，WO2009007946A1)中报道了另外一条合成路线，以R
‑
四氢罂粟碱作为起始原料，与丙烯酸叔丁酯或者丙烯酸甲酯反应，然后再与苯磺酸甲酯发生季铵化反应后进行手性拆分，最后水解成羧酸后与1,5
‑
戊二醇反应生成苯磺顺阿曲库铵，这条路线异构体都在前面得到控制，可以得到有关物质及异构体杂质含量较少的苯磺顺阿曲库铵。
[0012]3)专利CN111072563A介绍的苯磺顺阿曲库铵R,R
’‑
顺酯的制备方法，合成路线如下。
[0013][0014]在上述合成方法的基础上，本专利技术通过分析，以苯磺顺阿曲库铵R,R
’‑
顺酯为起始原料，进行手性异构体杂质的合成。

技术实现思路

[0015]针对上述问题，本专利技术提供了苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质(E、G、S)的制备方法。本专利技术通过相似的步骤，制备了苯磺顺阿曲库铵中大部分的异构体杂质E、G、S，其制备方法简单，产品收率和纯度高。通过初始原料来控制异构体的纯度，后续反应直接生成所需要的杂质，解决了系列杂质制备问题，且可以适当放大提高产品的批量，为后续纯化提供原料。
[0016]本专利技术的第一个目的是提供一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质E的制备方法，杂质E为成品中异构体杂质水解产生及制造过程中异构体杂质酯化反应所产生，其生成的可能性较大且不好控制，一般是采用水洗来除去，其合成路线为：
[0017][0018]其制备方法为：以(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解；然后再与1,5
‑
戊二醇进行单酯化反应生成杂质E。
[0019]其具体步骤如下：
[0020]1)将(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
羧甲基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐；
[0021]2)将上述得到的油状物加入溶剂和1,5
‑
戊二醇，减压回流反应15～20小时(回流反应温度小于50℃)，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕蒸干溶剂，柱层析分离，氯甲烷：石油醚＝2:1(V/V)进行洗脱，洗脱液减压蒸干得到固体杂质E为单苯磺酸盐。
[0022]优选的，(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸和1,5
‑
戊二醇的摩尔比为1:1.2～1.5:0.9～1.1。
[0023]优选的，所述步骤1)中带水溶剂为甲苯、乙腈等，优选甲苯。
[0024]优选的，所述步骤2)溶剂可以选择二氯甲烷、甲苯，优选甲苯，反应回流时间优选16～18小时。
[0025]本专利技术的第二个目的是提供了杂质G的制备方法，杂质G是N位置上的手型异构体，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质E的制备方法，其特征是，以(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解；然后再与1,5
‑
戊二醇进行单酯化反应生成杂质E，2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)将(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
羧甲基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐；2)将上述得到的油状物加入溶剂和1,5
‑
戊二醇，减压回流反应15～20小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕蒸干溶剂，柱层析分离，氯甲烷：石油醚＝2:1进行洗脱，洗脱液减压蒸干得到固体杂质E。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)中带水溶剂为甲苯或者乙腈；所述步骤2)溶剂为二氯甲烷或者甲苯。4.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质G的制备方法，其特征是，以(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解，然后与1,5
‑
戊二醇进行双酯化反应生成杂质G；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)将(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
叔丁氧羰基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R
‑
反)
‑1‑
[(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
甲基]
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑2‑
羧甲基乙基
‑
异喹啉苯磺酸盐；2)将上述得到的油状物加入甲苯溶解，然后加入1,5
‑
戊二醇，减压回流反应18～24小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕降温，洗涤，干燥，减压浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，然后将溶液滴入乙醚中，析出固体，抽滤、干燥，得到杂质G。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述步骤2)洗涤采用0.1～0.2％的苯磺酸水，乙醚和二氯甲烷的体积比为16:6～8。7.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质S的制备方法，其特征是，1)以(1R
‑
顺)
‑1‑
[...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵弦，李天骄，韩保坤，
申请(专利权)人：山东铂源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：