一种用于制备纳米药物的离子液体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物制剂技术领域，涉及一种用于制备纳米药物的离子液体及其制备方法和用途。本发明专利技术以胆碱、甜菜碱、氨基酸、烟酰胺、葡甲胺阳离子类生物相容性好的离子液体为难溶性药物的溶剂，采用溶剂

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备纳米药物的离子液体及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物制剂
，涉及一种离子液体及其制备方法和用途，具体涉及一种用于制备纳米药物的离子液体及其制备方法和用途，尤其涉及利用离子液体作为溶剂制备药物纳米颗粒、控制颗粒粒径的用途。

技术介绍

[0002]现有技术公开了药物纳米颗粒是指主要由药物组成、粒径在50～1000nm范围的颗粒，可以是药物结晶也可以是药物的无定形颗粒。研究显示，当将药物的粒径降低到纳米尺度的时候，体系的比表面积和曲率显著提高，使得药物具有更快的溶出速率。因此，对于难溶性药物，制备其纳米颗粒口服给药，可以提高其溶出度和口服生物利用度，目前已有十余种基于该技术的药物制剂应用于临床，取得了显著的成功。由于具有载药量大，体内外性质稳定的优势，难溶性药物纳米颗粒在注射给药、经皮给药、眼部给药和肺部给药方面均展现出巨大的应用前景。纳米颗粒作用的发挥与其粒径及粒径分布密切相关，而且对于静脉注射等给药途径，粒径还关系到用药的安全性。因此，发展药物纳米颗粒可控制备技术对于其应用至关重要。
[0003]药物纳米颗粒制备技术主要分为top
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down(自上而下)和bottom
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up(自下而上)两大类。Top
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down技术采用高能机械力将药物晶体破碎至纳米尺度，目前上市的纳米颗粒制剂基本均采用该技术制备。该技术的优点是方法简单、生产规模扩展能力强。但是，该技术对于粒径的控制并不理想，往往需要长时间(数小时到数天)的研磨和均化处理才能将药物晶体的平均粒径降低到纳米尺度，即使如此，粒径分布也可能较为宽泛；持续的能量输入也增加了研磨介质脱落、杂质污染的风险。这极大地限制了纳米颗粒的应用前景，也不适用于热不稳定的药物。Bottom
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up方法是从溶液中生长药物颗粒的技术，最常用的是药物溶剂和非溶剂混合析出沉淀的方法。相较之下，bottom
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up方法具有省时节能、适合温敏性药物的优点。然而，bottom
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up工艺中有机溶剂的使用会对环境造成极大负担，不符合目前“绿色化学”的发展要求，体系中残留的有机溶剂也会对产品的稳定性和安全性造成极大损害。更为重要的是，bottom
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up工艺在控制颗粒粒径及其分布方面极具挑战，因为该方法涉及到晶核的形成与生长，快速成核和慢速生长是获得小而均匀纳米结晶的关键。在bottom
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up工艺中，药物溶剂与非溶剂混合形成药物的过饱和溶液，促进药物晶核的形成，随后晶核自发生长，直到药物浓度降低到其溶解度则停止生长。成核速度越快，生成的晶核越多，则消耗的溶质越多，晶核的生长也将受到抑制；如果这些晶核是同时形成的，它们同时生长，则得到小而均匀的结晶。过饱和度是促进成核的唯一动力，为了促进成核，往往需要更大的过饱和度，然而，由于有机溶剂扩散较快，在与非溶剂混合的过程中即已在局部形成药物过饱和溶液，并产生晶核，不同步的成核过程，使得晶核先后生长，造成结晶粒径分布不均，该现象在批量越大的情况下越突出。
[0004]离子液体(ionic liquids,ILs)，通常是指熔点低于100℃、完全由阴阳离子所组成的盐。由于其不挥发、不易燃、热化学性质稳定、溶剂化能力强、可设计性高等优点，ILs被
普遍认为是一种绿色溶剂，并被广泛地应用于化工领域。ILs也可以作为药物溶剂或非溶剂，通过溶剂
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非溶剂混合沉淀的方法制备药物结晶(CrystEngComm,2014,16,10797；Cryst.Growth Des.2013,13,31
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39；Cryst.Growth Des.2010,10,3044；Cryst.Growth Des.2016,16,1829
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1836；Cryst.Growth Des.2017,17,428
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432)。上述研究主要利用结晶过程中药物与ILs的相互作用，以获得在普通有机溶剂中无法获得的药物晶型，并不涉及对结晶粒径的控制。
[0005]中国专利(ZL201611020389.1)公开了二氢槲皮素新晶型及其制备方法，以1
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丁基
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甲基咪唑四氟硼酸盐为溶剂、二氯甲烷为非溶剂，采用溶剂
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非溶剂混合沉淀的方法制备。韩国专利(KR20130139256)公开了氯吡格雷硫酸氢盐多晶型I的制备方法以乙醇为溶剂、1
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烯丙基
‑3‑
乙基咪唑四氟硼酸为非溶剂，通过溶剂
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非溶剂沉淀制备。所述专利中均不涉及对药物颗粒粒径的控制，主要利用ILs提供的离子环境，诱发药物新晶型的产生。另外，上述专利中所使用的离子液体均与水不相混溶，需要使用二氯甲烷、乙醇等有机溶剂作为非溶剂，并不符合“绿色化学”的发展要求，体系中残留的有机溶剂也会对产品的稳定性和安全性造成极大损害。更为重要的是，难溶性药物在上述有机溶剂中均有一定的溶解度，并不易于结晶析出，故而上述专利中二氢槲皮素和氯吡格雷硫酸氢盐均有一定的水溶性，并不属于难溶性药物的范畴。
[0006]中国专利技术专利申请(CN201811347234.8)公开了以溴化1
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己基
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甲基咪唑为溶剂、去离子水为非溶剂的溶剂
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非溶剂混合沉淀制备紫杉醇新晶型的方法。新晶型相较于原料药溶解度增加近6倍，溶出速率得到显著提高。该离子液体咪唑上取代烷基的碳链较长，具有一定的表面活性，与水混合可以形成胶束，进而诱导新晶型的产生。然而，这类具有表面活性的离子液体并不适合控制纳米颗粒的粒径，因为胶束的形成反而阻碍药物晶核的形成，不利于控制结晶粒径，故而该专利中新晶型均是数微米以上的长条状。另外，虽然该专利使用了水溶性的IL，避免了有机溶剂的使用，但咪唑类ILs仍然具有一定的毒性。
[0007]基于现有技术的现状及存在的缺陷，本申请的专利技术人拟提供一种离子液体及其制备方法和用途，具体涉及一种用于制备纳米药物的离子液体及其制备方法和用途，尤其涉及利用离子液体作为溶剂制备药物纳米颗粒、控制颗粒粒径的用途。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于基于现有技术的现状及存在的缺陷，提供一种离子液体及其制备方法和新用途，具体涉及一种用于制备纳米药物的离子液体及其制备方法和用途，尤其是利用制得的离子液体为溶剂，通过溶剂
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非溶剂混合沉淀的方法制备难溶性药物纳米颗粒的新用途。
[0009]本专利技术的目的是提供一种可制备药物纳米颗粒的离子液体。
[0010]本专利技术经研究显示，相对于传统有机溶剂，离子液体更能控制药物纳米颗粒的粒径。分析其原因为，离子液体对难溶性药物具有良好的增溶能力，可以作为难溶性药物的溶剂并在溶剂
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非溶剂混合沉淀过程中提供较高的过饱和度；同时，离子液体具有较大的粘度，与水混合时，可在一定程度上保持对难溶性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备纳米药物的离子液体，其特征在于,所述离子液体由阳离子和阴离子构成，所述阳离子包含胆碱、磷酸二氢胆碱、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、甜菜碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、烟酰胺、葡甲胺中的一种或几种，所述阴离子为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和有机酸中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的用于制备纳米药物的离子液体，其特征在于，所述的阳离子为胆碱。3.根据权利要求1所述的用于制备纳米药物的离子液体，其特征在于，所述的阴离子为碳链长度小于等于6的有机酸中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的用于制备纳米药物的离子液体，其特征在于，所述的有机酸为醋酸、羟基乙酸、乳酸、丙酸、丙二酸、草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、葡萄糖酸中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的用于制备纳米药物的离子液体，其特征在于，所述的有机酸为乳酸、醋酸中的一种。6.一种权利要求1至5任一项所述的离子液体用于制备药物纳米颗粒的方法，其特征在于，所述方法以所述的离子液体作为药物溶剂，采用溶剂
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非溶剂混合的方法制备药物颗粒。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述得方法包括如下过程：(1)所述的离子液体作为药物溶剂，将药物溶解于离子液体中；(2)将溶剂与非溶剂混合，使药物析出沉淀；(3)过滤，除掉所述的离子液体，制得药物纳米颗粒。8.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢懿，吴伟，黄味子，孟子越，戚建平，方哲正，
申请(专利权)人：瑞星集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：