一种2-氟-3-甲酰基-吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种硼酸酯类化合物合成方法，特别涉及一种2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯的合成方法。

技术介绍

[0002]硼酸酯类化合物参与的反应具有反应条件温和，不涉及强酸强碱；适用范围广，卤代烃，磺酸酯类化合物都可与之反应；反应副产物少，收率高；后处理简单等优点。
[0003]2‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯（cas: 1310384
‑
06
‑
5）中的醛基化学性质比较活泼，合成难度较大，迄今为止，该化合物的合成方法未见报道。 类似的硼酸酯化合物一般是钯催化下，醋酸盐做碱，二氧六环做溶剂，用此类常规条件合成该化合物收率低（0
‑
5%），甚至没有目标产物生成，主要是因为该化合物2位的氟容易水解或者被取代，3位的醛基容易被氧化或者歧化。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯的合成方法，主要解决缺少该化合物合成方法的技术问题。
[0005]本专利技术的技术方案为：一种2
‑r/>氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，2
‑
氟
‑4‑
溴吡啶在四氢呋喃中，加入反应助剂，低温下依次与有机碱，酰基化试剂反应得到化合物1；第二步，化合物1在二氧六环以及辅助溶剂中，加入碱性物质，与双联硼频哪醇酯在钯催化剂下反应，处理后得到化合物2。
[0006]合成路线如下:第一步，2
‑
氟
‑4‑
溴吡啶在四氢呋喃中，加入HMPA（六甲基磷酰胺），低温下依次与LDA（二异丙基氨基锂），甲酸乙酯反应得到化合物1；第二步，化合物1在二氧六环以及DMSO（二甲基亚砜），加入2
‑
异辛酸钾，与双联硼频哪醇酯在PdCl2(dppf)2催化剂下反应，处理后得到化合物2。
[0007]本专利技术的有益效果：本专利技术首次公开该化合物的合成方法，解决了该化合物的合成方法问题。具有原料易得，合成路线短，产品纯化方法简单等优点，收率可高达85%，填补了合成方法上的空白。
[0008]具体的实施方式步骤1
将 2
‑
氟
‑4‑
溴吡啶（17.5g, 0.1 mol）溶解在170ml的无水四氢呋喃中，加入HMPA（0.11 mol）冷却至
‑
60℃
‑‑
70℃，氮气保护下缓慢滴加LDA(0.11 mol)，搅拌0.5小时后，滴加甲酸乙酯(0.22 mol)，此温度下继续反应0.5h，TLC检测反应完全，撤去干冰丙酮浴，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后得黄色油固体，柱层析后得到18.5g的2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑4‑
溴吡啶，收率：91%。
[0009]步骤2将2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑4‑
溴吡啶(20.3g, 0.1 mol)溶解在200ml的二氧六环和10mL二甲亚砜中， 加入双联硼频哪醇酯（25.4g， 0.1 mol）和2
‑
异辛酸钾（45.5g, 0.25 mol），然后在氮气保护下加入PdCl2(dppf)2(2.0 g)，反应体系用氮气置换两次，加热到95
‑
100℃搅拌3小时。TLC检测反应完全后，降温，加入硅藻土用布氏漏斗抽滤，二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，加入乙酸乙酯溶解，活性炭脱色半小时，过滤，浓缩，石油醚重结晶得2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯21.3 g，收率：85%。
[0010]HNMR (400 M, CDCl3): 10.33 (s, 1H), 8.41 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 12H)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，2
‑
氟
‑4‑
溴吡啶在四氢呋喃中，加入反应助剂，低温下依次与有机碱，酰基化试剂反应得到化合物1；第二步，化合物1在二氧六环以及辅助溶剂中，加入碱性物质，与双联硼频哪醇酯在钯催化剂下反应，后处理得到化合物2，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
‑
吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征是：第一步反应的反应助剂为六甲基磷酰胺。3.根据权利要求1所述的一种2
‑
氟
‑3‑
甲酰基
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吡啶
‑4‑
硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征是：第一步反应有机碱是二异丙基氨基锂。4.根据权利要求1所述的一种2...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，李响，
申请(专利权)人：康化上海新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：